徐波，邢潤麟，茆軍，張農(nóng)山，李曉辰，張力，肖延成，吳鵬，王培民

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis,OA）是臨床最常見的關(guān)節(jié)疾病之一，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)慢性功能障礙的常見原因[1]。疼痛是骨關(guān)節(jié)炎最突出的癥狀，也是促使患者就診的主要原因[2]。如何有效控制疼痛一直是骨關(guān)節(jié)炎治療的巨大挑戰(zhàn)，具有重要的臨床意義。疼痛體驗是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，受心理、神經(jīng)等多方面因素影響。導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎疼痛的確切病因和機制尚不清楚，本研究通過文獻檢索，回顧并整理與骨關(guān)節(jié)炎疼痛相關(guān)的研究報道，總結(jié)與骨關(guān)節(jié)炎疼痛相關(guān)的危險因素，以期為臨床有效治療骨關(guān)節(jié)炎提供思路。

1 骨關(guān)節(jié)炎疼痛相關(guān)危險因素

1.1 遺傳因素

臨床發(fā)現(xiàn)個體間疼痛體驗存在較大差異，這可能是因為個體間疼痛敏感性存在較大差異，遺傳因素在其中發(fā)揮重要作用[3]。早期流行病學(xué)研究表明，疼痛敏感性本身是可遺傳的，不同特征疼痛的遺傳率在9%～60%[4]。其中，ZHAI 等[5]通過研究估計膝關(guān)節(jié)疼痛的遺傳概率為44%。多種基因被發(fā)現(xiàn)與疼痛狀態(tài)相關(guān)，但在不同人群和不同疼痛條件下存在較大差異，除遺傳學(xué)研究中樣本大小、疼痛定義等原因之外，骨關(guān)節(jié)炎復(fù)雜的疼痛表型也是重要的干預(yù)因素[6]。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究在識別疾病風(fēng)險等位基因方面取得了突破性進展，然而在人類疼痛方面的研究卻一直落后于其他領(lǐng)域。

目前，有6 個基因被證實與骨關(guān)節(jié)炎疼痛相關(guān)：COMT、SCN9A、TRPV1、P2X7、PCSK6和TACR1[7-12]。研究發(fā)現(xiàn)，在髖部骨關(guān)節(jié)炎患者中，COMT基因存在一種能降低兒茶酚胺降解酶活性的常見基因突變，這與髖部疼痛密切相關(guān)。但研究者沒找到該基因與膝關(guān)節(jié)疼痛的相關(guān)性[7]。SCN9A是一種能編碼電壓門控鈉離子通道的基因，對疼痛相關(guān)信號的傳遞至關(guān)重要。在一項含578 例骨關(guān)節(jié)炎患者的研究中，該基因被證明與疼痛相關(guān)[8]，這在另一項更大規(guī)模的研究中得到了證實[9]。最近的研究表明，TACR1基因與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞之間有相關(guān)性，并在其他研究中得到了重復(fù)性驗證[10]。遺傳因素是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要因素，因此從表觀遺傳和易感基因兩方面對骨關(guān)節(jié)炎疼痛的發(fā)生機制進行更深入研究，有望為骨關(guān)節(jié)炎疼痛的治療帶來革命性改變。

1.2 關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷

骨關(guān)節(jié)炎疼痛通常被認為是關(guān)節(jié)周圍局部組織損傷引起的傷害性疼痛。骨關(guān)節(jié)炎的病理改變主要發(fā)生在無神經(jīng)和血管分布的軟骨組織，該軟骨組織不會直接產(chǎn)生疼痛，疼痛感覺的產(chǎn)生更可能來自于軟骨組織損傷釋放的碎屑或其他化學(xué)物質(zhì)[13]。軟骨下骨、鄰近骨膜、滑膜、關(guān)節(jié)周圍韌帶、關(guān)節(jié)囊等均有豐富的神經(jīng)支配，神經(jīng)纖維可將外周疼痛信號傳遞至脊髓。

然而，某項影像學(xué)研究已報道骨關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)改變與疼痛嚴重程度并不存在線性關(guān)系[14]。一項系統(tǒng)性文獻回顧發(fā)現(xiàn)，15%～76%的膝關(guān)節(jié)疼痛患者存在影像學(xué)改變，15%～81%的影像學(xué)骨關(guān)節(jié)炎患者存在膝關(guān)節(jié)疼痛，這可能是因為X 射線對引起疼痛的潛在病理改變不敏感[15]。最近的一篇文獻綜述表明，21 項研究中只有13 項發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎疼痛與MRI 表現(xiàn)存在相關(guān)性，除了骨髓水腫和滲出性滑膜炎之外[16]，其他關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷和疼痛之間的證據(jù)水平均有限，甚至相互矛盾。以上證據(jù)表明，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的損傷是骨關(guān)節(jié)炎疼痛的危險因素之一，但并不起決定性作用。盡管如此，臨床治療時應(yīng)同樣重視關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷的阻斷和修復(fù)，如積極控制關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)、保護軟骨、矯正關(guān)節(jié)力學(xué)結(jié)構(gòu)等。

1.3 肥胖/炎癥

縱向研究的證據(jù)表明，肥胖（甚至在兒童時期）是慢性疼痛發(fā)展的一個重要風(fēng)險因素，這表明肥胖更可能是疼痛的原因而不是后果。脂肪組織被認為是一種重要的內(nèi)分泌器官，負責(zé)產(chǎn)生和釋放促炎細胞因子、脂肪因子。肥胖患者體內(nèi)的細胞因子和炎癥標志物顯著增加，如C 反應(yīng)蛋白、白細胞介素、腫瘤壞死因子、瘦素等[17]。炎癥被逐漸證明是聯(lián)系肥胖與疼痛的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

機械負荷的增加也是聯(lián)絡(luò)肥胖和疼痛的潛在機制之一，尤其是下肢的機械負荷。在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者中，1 級或2 級以上肥胖的人有更大的膝關(guān)節(jié)應(yīng)力峰值[18]，體重減輕已被證明能有效降低膝關(guān)節(jié)應(yīng)力。關(guān)節(jié)應(yīng)力的增加可導(dǎo)致異常的生物力學(xué)環(huán)境，因此在肥胖患者中可觀察到更大的結(jié)構(gòu)損傷。組織損傷的破壞產(chǎn)物也可觸發(fā)炎癥標志物的釋放，這些生物標志物水平的升高導(dǎo)致疼痛程度的加重，進而刺激更多炎癥標志物的釋放[19]。越來越多的證據(jù)表明，炎癥可導(dǎo)致神經(jīng)興奮的閾值降低，并增強痛覺感受器對閾上刺激的反應(yīng)，隨后發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化[20]。肥胖已經(jīng)成為全球嚴重的公共衛(wèi)生問題，不僅對成年人有危害，對兒童健康同樣是一種威脅，雖然肥胖與疼痛關(guān)系的具體機制仍不完全明確，但減輕體重已被證明能有效改善疼痛，所以控制體重也需要骨關(guān)節(jié)炎患者的重點關(guān)注。

1.4 神經(jīng)因素

多項研究表明骨關(guān)節(jié)炎疼痛屬于神經(jīng)病理性疼痛，周圍和中樞敏化的相互作用是其潛在機制[21]。關(guān)節(jié)損傷和炎癥可導(dǎo)致相關(guān)介質(zhì)的釋放，使初級傳入神經(jīng)元敏化，降低閾值并增加周圍痛覺感受器對閾上刺激的反應(yīng)程度（外周敏化）[22]。因此，在敏化狀態(tài)下，正常的關(guān)節(jié)運動也可引起疼痛，異常的機械刺激則可導(dǎo)致過度的疼痛反應(yīng)。外周神經(jīng)活動的增加進一步導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛處理的改變，包括對外周輸入更敏感、背根神經(jīng)元接受域的擴大，以及大腦皮層的激活、敏化和修飾(中樞敏化)[23]。研究者使用定量感覺測試分析和功能磁共振成像證實骨關(guān)節(jié)炎患者確實存在中樞敏化[24]。骨關(guān)節(jié)炎中樞敏化的存在可能預(yù)示著疼痛程度更嚴重、持續(xù)時間更長、范圍更大，傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥不能有效控制這些癥狀。因此，更深入透徹地研究中樞敏化機制、開發(fā)特異性靶向藥物，對骨關(guān)節(jié)炎疼痛及其他疾病疼痛的治療具有重要意義。

1.5 心理因素

心理因素已被證明是骨關(guān)節(jié)炎疼痛的關(guān)鍵驅(qū)動因素。抑郁和災(zāi)難化情緒與疼痛嚴重程度的增加、疼痛閾值的降低、對治療的低反應(yīng)性存在正相關(guān)性。心理因素通過行為、認知、神經(jīng)生理學(xué)等多種相互作用途徑對疼痛產(chǎn)生影響，其具體機制可能包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的處理功能障礙、基因易感性等[25]。多項研究表明，術(shù)前存在抑郁和對疼痛敏感的骨關(guān)節(jié)炎患者，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后更有可能出現(xiàn)高疼痛評分[26]。由于疼痛和心理因素的相互作用關(guān)系，目前并不能確定它們之間的因果關(guān)系，有待進一步研究。

2 疼痛表型分類

近年來，已經(jīng)有多項對骨關(guān)節(jié)炎表型的研究。一項涉及24 項研究的系統(tǒng)綜述表明，基于研究中提出的關(guān)鍵變量，存在6 種骨關(guān)節(jié)炎表型：慢性疼痛（中樞敏化、炎癥、代謝綜合征、骨與軟骨代謝、異常機械負荷，以及輕微關(guān)節(jié)疾病[27]。DEVEZA 等[28]通過回顧34 項觀察性研究以鑒定K 型骨關(guān)節(jié)炎表型，較差的臨床預(yù)后與疼痛敏感、抑郁、影像學(xué)改變、BMI、肌肉力量、炎癥相關(guān)。盡管骨關(guān)節(jié)炎的病理機制與疼痛的產(chǎn)生機制是否相同仍然是未知的，但表型的鑒定仍然可為臨床針對不同亞型提供更為準確、有效的治療。

從臨床角度出發(fā)，鑒定骨關(guān)節(jié)炎疼痛表型并根據(jù)其表型進行治療具有重要意義。雖然根據(jù)骨關(guān)節(jié)炎疼痛特征來識別疼痛表型尚無一致意見，但已有研究基于單一疼痛維度和橫斷面研究設(shè)計來識別疼痛表型。研究中最常見的觀察對象是：心理因素、疼痛敏感性、合并癥和肥胖[28]，但對結(jié)構(gòu)性因素以及包括上述因素在內(nèi)的多個疼痛維度的研究卻很少。迄今為止，只有一項橫斷面研究在多個疼痛維度中確定K 型骨關(guān)節(jié)炎的4 種疼痛表型：高水平合并癥、膝關(guān)節(jié)高度敏感性、嚴重的心理壓力及輕微的關(guān)節(jié)疾病[29]。此研究通過影像學(xué)觀察評估結(jié)構(gòu)改變，但未發(fā)現(xiàn)與骨關(guān)節(jié)炎疼痛相關(guān)的MRI 改變，如滲出性滑膜炎[31]。骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的復(fù)雜性及對其機制缺乏深入透徹的理解，均給準確鑒定骨關(guān)節(jié)炎表型和疼痛表型帶來巨大挑戰(zhàn)。目前尚無鑒定骨關(guān)節(jié)炎疼痛表型的核心數(shù)據(jù)，盡管遺傳因素在疼痛發(fā)生中起重要作用，但臨床治療上更關(guān)注后天可以干預(yù)的因素。因此，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、神經(jīng)和心理因素對骨關(guān)節(jié)炎表型的識別至關(guān)重要。

3 小結(jié)

目前，臨床針對骨關(guān)節(jié)炎的治療主要是控制疼痛。非甾體類抗炎藥一直是控制骨關(guān)節(jié)炎疼痛的主要藥物，但這些藥物作用效果不明顯。關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射和關(guān)節(jié)置換術(shù)在骨關(guān)節(jié)炎治療中也發(fā)揮重要作用，兩者都側(cè)重于干預(yù)疼痛的外周機制，但臨床發(fā)現(xiàn)上述治療措施常常不能有效控制疼痛，很多骨關(guān)節(jié)炎患者在髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后仍然存在疼痛癥狀。減輕體重可以降低骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生風(fēng)險，有效控制疼痛。隨著人們對骨關(guān)節(jié)炎疼痛心理和神經(jīng)因素了解的不斷增加，認知行為療法和疼痛應(yīng)對技能訓(xùn)練引起越來越多的關(guān)注。此外，干預(yù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)已被證明可有效改善骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛，如抗抑郁藥物，但并非所有骨關(guān)節(jié)炎疼痛患者均存在中樞敏化。進一步探索骨關(guān)節(jié)炎疼痛發(fā)生機制，認識遺傳、心理、神經(jīng)等因素的重要作用，將有助于準確識別骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛表型，從而為有效的個性化治療提供可能。