孫梅梅,蘭 蕾

(廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院,南寧 530201)

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是指具有持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的上腹疼痛、脹悶、燒灼感、惡心、嘔吐等上腹不適癥狀,不屬于器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病的一組臨床癥狀綜合征[1]。調(diào)查表明,亞洲地區(qū)FD的發(fā)病率在8%～23%[2]。各個(gè)年齡段功能性胃腸病患者發(fā)病率均在30.0%～71.0%[3]。在國(guó)內(nèi),FD患者占消化科門(mén)診患者的50%左右[4]。目前,西醫(yī)對(duì)FD的治療方案主要為對(duì)癥治療,其中包括抗幽門(mén)螺桿菌、抑制胃酸分泌、神經(jīng)調(diào)節(jié)、改善內(nèi)臟敏感等[5]?？紤]到其可能帶來(lái)的不良反應(yīng),不適合長(zhǎng)期使用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn),治療FD的非藥物法中針灸療法療效顯著,且不良反應(yīng)少。為探討其作用機(jī)制,以下對(duì)針灸治療FD的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

1 針灸調(diào)節(jié)胃動(dòng)力

1.1 直接調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng) 胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙是FD較為重要的發(fā)病機(jī)制之一,主要包括胃排空延遲和容受性舒張功能下降[6]。張?jiān)碌萚7]通過(guò)毫針針刺FD大鼠雙側(cè)足三里,行平補(bǔ)平瀉法,接電針療儀,每次治療30 min,每日1次,連續(xù)治療10 d后發(fā)現(xiàn)FD大鼠胃電圖主頻率、主功率、正常慢波百分比明顯升高,其胃動(dòng)過(guò)緩及過(guò)速百分比明顯降低,提示針刺可以起到調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的幅度、頻率、正常慢波比及胃電節(jié)律的作用。劉雨兒等[8]用溫和灸療法對(duì)FD大鼠雙側(cè)足三里同時(shí)施灸,每次30 min,每日1次,持續(xù)治療10 d后,發(fā)現(xiàn)與未進(jìn)行艾灸療法的FD大鼠比較,艾灸組FD大鼠胃內(nèi)殘留量明顯減少(P＜0.05),小腸推進(jìn)率、胃電圖主頻率、主功率明顯升高(P＜0.05),提示艾灸能提高FD大鼠的胃電圖主頻率、主功率,起到調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的作用。張國(guó)山等[9]研究針刺與艾灸對(duì)FD大鼠胃腸動(dòng)力的影響,結(jié)果表明艾灸與針刺都能直接有效地調(diào)節(jié)FD大鼠胃腸動(dòng)力障礙,且療效無(wú)顯著差異。

1.2 調(diào)節(jié)Cajal間質(zhì)細(xì)胞維持胃腸正常運(yùn)動(dòng) Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)是一種特殊類型的間質(zhì)細(xì)胞。ICC在結(jié)腸與回腸均有分布,其發(fā)生發(fā)育與干細(xì)胞因子(SCF)及酪氨酸激酶膜受體基因(C-Kit)表達(dá)密切相關(guān)[10]。研究表明,ICC在維持胃腸正常運(yùn)動(dòng)中起著重要的調(diào)控作用[11]。由SCF激活的Kit信號(hào)通路是控制ICC生存和增殖的第一通路,Cx43是ICC縫隙連接的主要表達(dá),參與ICC與平滑肌細(xì)胞的電耦聯(lián),電針足三里可能通過(guò)介導(dǎo)上述通路防治FD[12]。謝慎[13]采用郭氏夾尾法造模FD大鼠后,大鼠出現(xiàn)ICC結(jié)構(gòu)改變、數(shù)量減少及Cx43表達(dá)減少的現(xiàn)象,電針足三里加一針輔助針刺點(diǎn),每次30 min,每日1次,持續(xù)治療10 d后,FD大鼠縫隙連接蛋白Cx43表達(dá)增加、ICC數(shù)量及其與周圍細(xì)胞、平滑肌的連接均有明顯改善,提示針刺可以促進(jìn)ICC數(shù)量和結(jié)構(gòu)的恢復(fù),以及促進(jìn)縫隙連接蛋白Cx43的表達(dá),從而起到促進(jìn)胃腸動(dòng)力恢復(fù)的作用。李思宇等[14]用FD小鼠針刺足三里15 min,每日1次,連續(xù)治療1周后發(fā)現(xiàn),FD小鼠飲食增加,胃腸蠕動(dòng)加快,ICC和SMC上的C-Kit受體光密度值升高、Ghrelin含量增加,推測(cè)SCF/C-Kit信號(hào)通路是參與治療FD的途徑之一。潘小麗等[15]研究發(fā)現(xiàn)FD大鼠胃竇組織ICC自噬相關(guān)蛋白LC3、Beclin1表達(dá)較正常大鼠明顯增加,用電針干預(yù)治療7 d后,FD大鼠胃竇組織LC3、Beclin1表達(dá)減少,大鼠胃內(nèi)殘留率及小腸推進(jìn)率明顯升高,研究也得出了相似結(jié)論,提示電針能夠通過(guò)抑制ICC的過(guò)度自噬,提高ICC的表達(dá)水平[16-17]。韓永麗等[18]對(duì)FD大鼠足三里進(jìn)行施灸,每次30 min,每日1次,持續(xù)治療14 d后發(fā)現(xiàn),FD大鼠SCF、Cx43蛋白表達(dá)水平升高。韓永麗等[19]對(duì)FD大鼠中脘穴進(jìn)行艾灸,每次30 min,每日1次,連續(xù)治療21 d后,FD大鼠Cajal間質(zhì)細(xì)胞C-Kit、SCF、Cx43蛋白表達(dá)水平升高,提示該法可促進(jìn)大鼠ICC正常發(fā)生發(fā)育,維持胃腸道正常運(yùn)動(dòng)。

2 調(diào)控腦腸肽

腦腸軸分泌的神經(jīng)遞質(zhì)腦腸肽具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)的雙重作用,可連接胃腸神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng),參與調(diào)節(jié)胃腸道功能[20]。有學(xué)者認(rèn)為,針灸可以起到阻斷FD腦腸惡性循環(huán)的作用[21]。目前,已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽有60多種,其中與FD相關(guān)的有10余種[22]。研究證實(shí),胃促生長(zhǎng)素(Ghrelin)能促進(jìn)消化液分泌,調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng),保護(hù)胃腸道屏障[23-24]。王瑋[25]研究發(fā)現(xiàn),Ghrelin、生長(zhǎng)激素釋放肽-6(GHRP-6)可有效促進(jìn)FD大鼠胃排空和小腸推進(jìn),增強(qiáng)胃竇平滑肌舒縮作用,胃動(dòng)素(MTL)能促進(jìn)FD大鼠胃排空。潘小麗[26]用電針治療FD大鼠,每次30 min,每日1次,6 d為1個(gè)療程,治療4個(gè)療程后,大鼠一般情況明顯提高、體重增長(zhǎng)、進(jìn)食量增加,胃竇及血漿Ghrelin表達(dá)明顯升高、神經(jīng)壓素(NT)表達(dá)明顯下降(P＜0.05)。楊云等[27]發(fā)現(xiàn)FD大鼠體內(nèi)NT含量較正常大鼠多,用電針治療,每次30 min,每日1次,持續(xù)2周后大鼠胃腸組織、下丘腦及血漿內(nèi)的NT含量下降(P＜0.05),FD大鼠胃腸排空率與推進(jìn)率上升,提示電針可減少NT表達(dá),增加Ghrelin表達(dá)。曾毅等[28]發(fā)現(xiàn)與正常大鼠相比,FD大鼠體內(nèi)Ghrelin表達(dá)水平降低、m TOR表達(dá)水平異常升高,將大鼠分為模型組、電針組(給予電針刺激)、電針＋m TOR激動(dòng)劑組(給予m TOR激動(dòng)劑腹腔注射后電針治療)和電針＋m TOR抑制劑組(給予m TOR抑制劑腹腔注射后電針治療),各組治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn),電針組及電針＋m TOR抑制劑組的FD大鼠Ghrelin表達(dá)升高、m TOR表達(dá)下降,且大鼠食欲、胃腸動(dòng)力障礙狀態(tài)均得到不同程度恢復(fù),其中以電針＋m TOR抑制劑組療效最為顯著?？党嫉萚29]研究發(fā)現(xiàn),電針在促進(jìn)FD大鼠Ghrelin分泌的過(guò)程中,m TOR的表達(dá)可能起到保護(hù)胃黏膜、促進(jìn)胃動(dòng)力的作用。唐雷等[30]用FD大鼠以電針干預(yù),每次30 min,每日1次,持續(xù)治療10 d后,大鼠胃竇中腺苷酸活化的蛋白激酶(AMPK)蛋白表達(dá)顯著升高,m TOR的表達(dá)明顯降低。相關(guān)研究表明,針刺可以通過(guò)抑制AMPK/TSC2/Rheb介導(dǎo)的m TOR作用,上調(diào)FD大鼠的Ghrelin水平,從而進(jìn)一步改善胃腸功能[31]。徐派的等[32]用電針治療FD大鼠,每次30 min,每日1次,治療28 d后,發(fā)現(xiàn)電針干預(yù)后大鼠胃腸道組織內(nèi)血管活性腸肽(VIP)、CGRP mRNA表達(dá)水平降低。有學(xué)者認(rèn)為VIP參與了炎性腸病的發(fā)病機(jī)制,VIP及CGRP為抑制型胃腸肽類激素,在胃腸道組織的濃度升高時(shí)會(huì)抑制胃腸道運(yùn)動(dòng),電針進(jìn)行干預(yù)后能夠使大鼠胃腸道組織內(nèi)VIP、CGRP的m RNA表達(dá)水平降低[33]。羅曉琴等[34]用電針治療FD大鼠2周后發(fā)現(xiàn),FD大鼠小腸推進(jìn)率、胃排空率及胃蛋白酶分泌增加,胃竇組織及血清中胃泌素(GAS)含量明顯升高,生長(zhǎng)抑素(SS)含量明顯降低。張銘銘等[35]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究也得出了相似的結(jié)果。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),SS可通過(guò)抑制其他胃腸道激素對(duì)胃腸功能產(chǎn)生廣泛的抑制作用[36],還可促進(jìn)情緒和壓力行為改善[37]。劉紅玉等[38]認(rèn)為,FD患者常存在焦慮、抑郁狀態(tài),可能與其胃竇黏膜GAS表達(dá)降低、SS表達(dá)升高有關(guān),提示電針調(diào)節(jié)GAS、SS表達(dá)為治療FD的途徑之一。陳海軍[39]用電針治療FD大鼠,每次30 min,每日1次,6 d為1個(gè)療程,治療2個(gè)療程后發(fā)現(xiàn),FD大鼠腸5-HT表達(dá)水平提高。5-HT作為一種重要的腦腸肽(BGP),不僅參與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)[40]、調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏感性[41],還可以在調(diào)節(jié)腸、腦膜通透性中起重要作用[42],含有5-HT的抗焦慮抑郁藥物仍為目前的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),5-HT與抑郁狀態(tài)的發(fā)生有密切聯(lián)系[43]。約有60%的FD患者存在焦慮、抑郁等心理障礙[44],提示電針促使FD大鼠5-HT表達(dá)增加,不僅有利于促進(jìn)胃腸動(dòng)力、改善內(nèi)臟敏感,而且能夠改善FD患者的抑郁狀態(tài),進(jìn)一步促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。柳麗敏[45]分別采用電針、西藥及電針＋西藥的治療方案治療肝郁型FD大鼠,結(jié)果證實(shí)3組方法均能有效調(diào)節(jié)FD大鼠5-HT及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)表達(dá),提高FD大鼠小腸排空率,且針?biāo)幗Y(jié)合治療方案較單獨(dú)電針及單獨(dú)西藥療效更為顯著(P＜0.05)。張?jiān)碌萚7]用艾灸治療FD大鼠,每次30 min,每日1次,共治療10 d,治療后發(fā)現(xiàn)艾灸治療能顯著提高FD大鼠血清中胃腸激素MTL、CCK的含量。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),CCK對(duì)持續(xù)性和炎性疼痛有鎮(zhèn)痛作用[46]。張丹等[47]研究發(fā)現(xiàn),針刺和艾灸均能降低炎癥性腸病大鼠血清P物質(zhì)含量,且艾灸組大鼠較針刺組大鼠血清P物質(zhì)含量更低(P＜0.05)。P物質(zhì)是維持胃腸激素穩(wěn)定的重要物質(zhì),不僅對(duì)胃腸道有鎮(zhèn)痛作用,還可以調(diào)節(jié)炎癥因子以減輕胃腸損害及維持腸屏障完整[48-49]。

3 激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體

NMDA受體是離子型谷氨酸受體家族中的重要一員,是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及神經(jīng)毒性的核心[50]。近年來(lái),許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)NDMA受體與胃腸運(yùn)動(dòng)關(guān)系密切[51-52],其可能為針刺治療FD的作用機(jī)制之一。王柳[53]用電針俞募穴治療FD大鼠,每次20 min,每日1次,治療7 d后發(fā)現(xiàn),電針可以使FD大鼠迷走神經(jīng)背核(DMV)核團(tuán)NMDA的亞基NR1、NR2(A-D)增加(P＜0.05)。王柳等[54]還認(rèn)為,電針胃俞募穴調(diào)節(jié)FD大鼠胃運(yùn)動(dòng)的機(jī)制可能是通過(guò)改變NMDAR活性從而調(diào)節(jié)血清一氧化氮(NO)含量發(fā)揮作用的。NO是一種重要的腦腸肽因子,在胃腸道的神經(jīng)肌肉調(diào)控、黏膜屏障保護(hù)和消化吸收調(diào)節(jié)等生理活動(dòng)中具有重要的作用[55]。針灸療法可能通過(guò)激活NMDA受體調(diào)節(jié)NO含量,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)腸胃功能的作用。

4 調(diào)節(jié)信號(hào)通路

ERK1/2、MAPK信號(hào)通路參與調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程和促炎癥細(xì)胞因子表達(dá),異常激活的ERK1/2會(huì)促進(jìn)腫瘤和炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展[56]?？党嫉萚57]發(fā)現(xiàn)FD大鼠胃竇組織中MEK、ERK1/2及其磷酸化表達(dá)異常水平升高,給予電針干預(yù),每次30 min,每日1次,持續(xù)10 d后發(fā)現(xiàn)FD大鼠MEK、ERK1/2及p-MEK、p-ERK1/2蛋白水平降低,提示電針抑制ERK1/2信號(hào)的激活可能是改善FD某些癥狀的機(jī)制之一。

5 小結(jié)

FD作為發(fā)病率在國(guó)內(nèi)呈逐年遞增的消化科疾病,已經(jīng)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為,FD病位主要在胃,多因外邪侵襲、脾胃運(yùn)化失常、情志不節(jié)、氣機(jī)阻滯等引起。針灸治療FD的實(shí)驗(yàn)研究中,取穴主要為胃經(jīng)足三里穴,該穴為足陽(yáng)明胃經(jīng)合穴及胃經(jīng)下合穴,有調(diào)和脾胃、緩解腹部不適、調(diào)暢全身氣機(jī)等作用。針灸有推進(jìn)胃腸排空率、調(diào)控胃電節(jié)律、減少炎癥因子的釋放、調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感、緩解焦慮抑郁狀態(tài)等作用,表明針灸不僅能有效緩解和改善FD表現(xiàn)出的上腹部癥狀,而且對(duì)全身整體有很好的引導(dǎo)作用。就目前來(lái)看,其不足之處為皮針?lè)āⅫc(diǎn)灸法及穴位埋線等手法實(shí)踐運(yùn)用較少,且針灸治療FD的中醫(yī)分型、針灸穴位、治法方藥等方面還沒(méi)有確切標(biāo)準(zhǔn)。針灸治療FD就其療效及實(shí)用性而言,治療前景非?？捎^,期待未來(lái)通過(guò)關(guān)于針灸治療FD的臨床及實(shí)驗(yàn)研究能夠總結(jié)出系統(tǒng)的治療方案,進(jìn)一步實(shí)踐于臨床。