劉彩鳳 李思婷 王志國

中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700

聲帶小結以聲音嘶啞、局部結節(jié)為典型表現(xiàn)，結節(jié)的大小、位置等均會影響音啞程度[1]，本病病情頑固。西醫(yī)認為發(fā)聲過度引起聲帶黏膜局限性創(chuàng)傷性炎癥反應，主要在聲帶邊緣的黏膜上皮下間隙，早期充血水腫，晚期上皮增生角化、間質(zhì)纖維化及玻璃樣變[2]。主要治法是早期腎上腺皮質(zhì)激素與抗生素聯(lián)用控制炎癥消除水腫[3]，病久影響發(fā)聲者手術治療[4]，但有損傷神經(jīng)等不可逆損傷風險[5]。許多中醫(yī)采用軟堅散結法治療并報道有效方劑，其中包含的重要藥物配伍規(guī)律可通過數(shù)據(jù)挖掘技術深入挖掘和探討。本研究將采用頻次統(tǒng)計分析、關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析研究軟堅散結法治療聲帶小結的用藥規(guī)律，為臨床醫(yī)師提供借鑒。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機檢索CNKI、萬方、VIP、CBM，專業(yè)檢索舉例：CNKI（SU=“軟堅” OR SU=“散結” OR SU=“消癥”O(jiān)R SU=“消堅” OR SU=“消積”）AND（SU=“聲帶小結” OR SU=“慢性炎癥性喉炎” OR SU=“喊叫小結”）。檢索時限：建庫至2019 年9 月。

1.2 文獻篩選

將檢索的題錄導入Note Express 3.2，去重后閱讀標題和摘要初篩文獻，再閱讀全文依據(jù)納排標準最終篩選。納入標準：①有軟堅散結功效的中藥復方治療聲帶小結的文獻；②處方有明確的藥物組成、劑量、療程及療效；③文獻類型為隨機對照研究、經(jīng)驗報道等。排除標準：①文獻綜述，單味中藥、中成藥研究，以及外敷、熏蒸、離子導入等非中藥口服方式治療的研究；②處方成分列舉不全的研究。

1.3 數(shù)據(jù)清理

參照《中藥學》[6]對藥物別名和俗稱規(guī)范化處理。例：千層紙、玉蝴蝶→木蝴蝶；山豆根→北豆根；藏紅花→紅花；元參→玄參；象貝→浙貝母等。方劑中出現(xiàn)的藥物無論劑量大小均納入研究。

1.4 數(shù)據(jù)分析和挖掘

采用WPS 2019 進行信息錄入建立基礎數(shù)據(jù)庫，分別以“1”或“0”代表藥物“存在”或“不存在”，以該邏輯屬性建立藥物屬性稀疏矩陣表，并進行單味藥物頻數(shù)統(tǒng)計分析和功效分類分析；應用Clementine 12 建立Apriori 關聯(lián)分析模型，設置相應參數(shù)分析高頻藥物使用關聯(lián)規(guī)則，并對使用頻次≥10 的中藥進行分析建立“網(wǎng)絡圖”節(jié)點。運用SPSS 23.0 對頻次≥10 的變量進行R 型聚類，聚類方法設置為組間連接，區(qū)間設置為平方歐式距離，得出聚類分析樹狀圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

研究最終納入55 篇文獻，文獻檢索及篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

2.2 中醫(yī)證型分布

參照國標《中醫(yī)臨床診療術語·證候部分》[7]和《中醫(yī)耳鼻喉科學》[8]總結納入文獻辨證分型，發(fā)現(xiàn)43 篇文獻在核心方基礎上加減用藥，余12 篇涉及8 種證型，見表1。其中有2 篇文獻同時涉及兩種證型，分別為肝郁脾虛兼痰瘀互結證和脾陽虛兼痰瘀互結證，10 篇文獻分別涉及1 種證型。

表1 中醫(yī)證型分布

2.3 常用中藥分布

研究涉及中藥133 種使用頻次為631，按頻次降序前20 位見表2。

2.4 中藥功效分布

133 味中藥按功效共分28 類，有15 類使用頻次＞10，按頻次降序見表3。

2.5 關聯(lián)規(guī)則分析

復方用藥的關聯(lián)分析應用Clementine 12 進行建模，采用Apriori 算法對高頻藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析。設置參數(shù)：支持度≥10%，置信度≥80%，前項數(shù)≤5，分析得出有效事務數(shù)為55，最小支持度為10.91%，最大支持度為36.36%，最小置信度為80%，最大置信度為100%。根據(jù)支持度越高，規(guī)則出現(xiàn)頻率越高的原則[9]，得軟堅散結法治療聲帶小結的常用藥對見表4。網(wǎng)絡圖可使藥物間的關聯(lián)規(guī)則及關系強度一目了然，圖2中各節(jié)點代表不同種類中藥，節(jié)點間連線越粗表明藥物間關系越強，被同時使用的概率越高。

表2 常用中藥分布

表3 常用中藥功效分布

表4 藥物關聯(lián)規(guī)則結果（支持度≥10%，置信度≥80%）

2.6 聚類分析

采用SPSS 23.0 對頻次≥10 的中藥進行聚類分析，結合方劑學理論得到3 個聚類方，依次命名為C1～C3 方：C1 方：三棱、莪術、海藻、昆布、桃仁、紅花；C2 方：玄參、麥冬、生地黃、浙貝母、夏枯草；C3 方：白術、茯苓、桔梗、木蝴蝶、甘草。見圖3。

圖2 藥物關聯(lián)網(wǎng)絡圖

圖3 聚類分析樹狀圖

3 討論

關聯(lián)規(guī)則分析是指若兩個以上事物之間存在一定的聯(lián)系，其中的一個事物就可能通過其他事物進行預測[10]，應用到中醫(yī)領域可探究藥物配伍規(guī)律[11]。R 型聚類是針對變量數(shù)據(jù)進行的聚類分析[12]，應用于沒有明確分類指標情況下的聚類分析，了解各變量組合間的親疏程度，挖掘中藥治病的核心處方[13]。

3.1 軟堅散結法消散局部聲帶小結的診療特點

軟堅散結法是后世對《內(nèi)經(jīng)》“堅者削之，結者散之”理論的應用與發(fā)揮，指采用中醫(yī)中藥折人體包塊堅硬難攻之勢，削包塊結聚腫大之形，直接軟化縮小或消散局部結節(jié)、增生等病灶。納入研究有43 項在本法指導下擬定基本方再靈活加減，此“辨病論治”觀點為數(shù)據(jù)挖掘核心處方提供依據(jù)。

3.2 化痰軟堅散結與化瘀軟堅散結相結合的藥物使用特征

用藥頻次分析顯示桔梗、甘草應用最多，可祛痰引藥達病所，適用于咽喉疼痛伴不清爽輕癥[14]。浙貝母、玄參、木蝴蝶、海藻、昆布、茯苓化痰散結。蟬蛻利咽開音。麥冬滋陰潤燥散結適合聲帶小結伴咽喉干燥者。桃仁、紅花、赤芍、三棱、莪術化瘀散結，適于小結質(zhì)硬、色紅暗者?，F(xiàn)代藥理研究證明，桃仁、紅花[15]、三棱、莪術[16]、海藻、昆布[17]均有抗凝血作用，能改善微循環(huán)抑制組織異常增生消散聲帶小結[18]，可見血瘀痰凝是本病主要的病理特點[19]。關聯(lián)規(guī)則分析結果發(fā)現(xiàn)，桔梗、木蝴蝶，海藻、昆布，莪術、三棱，茯苓、白術是治療小結的常用藥對。其中海藻、昆布化痰軟堅，三棱、莪術化瘀散結，周玉霞等[18]報道，在活血化痰基礎上加兩藥對臨床療效確切。木蝴蝶、桔梗清肺化痰利咽協(xié)同作用促進聲帶局部病灶消散，適用于小結略紅、咽干咳嗽者。白術、茯苓健脾祛濕化痰，從“脾為生痰之源”的角度治病求本。

3.3 祛邪不忘扶正的整體觀點

采用以方測證的方法對聚類分析結果進行解析，C1 方：三棱、莪術、海藻、昆布、桃仁、紅花，是活血化痰散結的核心組合，適用于痰瘀互結型初期或結節(jié)質(zhì)硬頑固者；C2 方：以麥冬、生地黃、玄參滋陰潤燥，浙貝母、夏枯草清熱散結，適用于陰虛痰凝，痰濕化熱者；C3方：以白術、茯苓、甘草健脾利水，以杜生痰之源，桔梗、木蝴蝶化痰利咽散結，主要適用于脾虛濕盛，咽喉黏膩有痰者。C2～C3 方在驅(qū)邪的同時兼滋陰養(yǎng)血健脾，扶正與驅(qū)邪并舉。

綜上，聲帶小結當辨其虛實，實者多痰瘀，虛者責之氣血陰，久則化熱。治療以消痰化瘀散結為主兼顧扶正。同時注意在口服中藥時要配合禁聲或矯正發(fā)聲等輔助治療，保守治療無效時要及時手術以免延誤病情[20-21]。