鄧康俐，崔殿生

0 引言

在所有新診斷為膀胱惡性腫瘤的患者中，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（nonmuscle invasive bladder cancer,NMIBC）約占70%，盡管傳統(tǒng)的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumors,TURBT）治療可獲得良好的治療效果，但仍有40%～80%的患者在術(shù)后一年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，此外有10%～25%的患者會(huì)進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌[1]。NMIBC主要由局限于黏膜層內(nèi)的乳頭狀尿路上皮癌（Ta）、局限于上皮層內(nèi)的高級(jí)別原位癌（carcinoma in situ,CIS）及侵犯黏膜下層或固有層的腫瘤（T1）三種類型組成，其預(yù)后主要與腫瘤的病理分級(jí)和臨床分期密切相關(guān)，此外還與腫瘤數(shù)目、大小、是否有CIS及出現(xiàn)復(fù)發(fā)的間和次數(shù)有關(guān)[2]。盡管上述指標(biāo)可以預(yù)測(cè)患者預(yù)后，但卻無(wú)法對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。因此，人們?cè)噲D尋找可靠的生物標(biāo)志物來(lái)輔助醫(yī)生判斷腫瘤的浸潤(rùn)潛能，但到目前為止臨床上尚無(wú)成熟的分子標(biāo)志物用于NMIBC患者疾病管理和預(yù)后評(píng)估[3]。

目前，對(duì)NMIBC 首選治療仍是徹底的TURBT術(shù)，這需術(shù)者有熟練的手術(shù)技巧以獲得足夠的腫瘤切除范圍和深度[4]。病理科需根據(jù)送檢的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估以明確腫瘤是否侵犯肌層，這將顯著影響患者預(yù)后并指導(dǎo)醫(yī)生治療方案選擇[5]。盡管有研究表明TURBT聯(lián)合/不聯(lián)合膀胱灌注治療對(duì)NMIBC治療的有效性和安全性，但仍有相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或者進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，甚至進(jìn)展為局部晚期或全身轉(zhuǎn)移[6]。以TURBT為代表的保留膀胱治療方案仍是NMIBC治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但這并不意味著保留膀胱的術(shù)式應(yīng)該用于所有患者而忽視那些本應(yīng)接受全膀胱切除的NMIBC患者。對(duì)外科醫(yī)生而言，決定是否對(duì)具有高危進(jìn)展因素的NMIBC患者施行全膀胱切除及何時(shí)切除是一個(gè)十分困難的過(guò)程，這需綜合考慮腫瘤特征、患者意愿及對(duì)生活質(zhì)量的影響[7]。我們認(rèn)為選擇具有高危進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的NMIBC患者早期接受全膀胱切除術(shù)主要基于以下原因：（1）當(dāng)前的影像學(xué)檢查和病理診斷仍有較高的臨床分期低估率；（2）仍有相當(dāng)一部分患者在術(shù)后接受了膀胱灌注化療和免疫治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展甚至死亡，更不必說(shuō)灌注治療所導(dǎo)致的并發(fā)癥問(wèn)題；（3）全膀胱切除術(shù)可以顯著提高患者的無(wú)疾病復(fù)發(fā)生存率和總生存期；（4）對(duì)腫瘤以及淋巴結(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確的病理評(píng)估有助于醫(yī)生決定是否行化療輔助治療；（5）原位新膀胱吻合技術(shù)的進(jìn)步以及保留性神經(jīng)理念的普及極大地降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，且提升了患者生活質(zhì)量。

1 NMIBC術(shù)后疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展

1.1 影響NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的因素

目前，在膀胱腫瘤的診斷中腫瘤的級(jí)別和浸潤(rùn)深度仍是被廣泛使用的最有效和最可靠的術(shù)后預(yù)測(cè)因子。此外，主要腫瘤的大小也和術(shù)后復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展密切相關(guān)。有報(bào)道稱NMIBC患者中主要腫瘤＞5 cm的患者中有35%會(huì)進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤，而＜5 cm的患者中僅有9%進(jìn)展。腫瘤的形態(tài)同樣會(huì)影響預(yù)后，基底部較寬的實(shí)體腫瘤更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。在乳頭狀腫瘤中，腫瘤的數(shù)目也會(huì)影響術(shù)后復(fù)發(fā)的概率。有報(bào)道顯示，多個(gè)乳頭狀腫瘤的患者術(shù)后復(fù)發(fā)的概率為40%～90%，而在單個(gè)乳頭狀腫瘤的患者中僅為18%～60%[2]。臨床上，TURBT術(shù)后第3月首次隨訪的患者膀胱鏡檢查中，是否發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)是疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[8]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)術(shù)后首次隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)患者中有79%在接下來(lái)隨訪中均未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，而首次隨訪即發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的患者僅有約10%在后來(lái)的隨訪中沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)[9]。由此可見(jiàn)，首次電切術(shù)后出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)的患者需要接受更為密集的隨訪以及更積極的治療方案。

黏膜固有層緊貼膀胱黏膜的下方，血管豐富而且富含淋巴管，使得經(jīng)血液和淋巴途徑的轉(zhuǎn)移路徑變得容易[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道黏膜固有層的浸潤(rùn)深度是T1膀胱腫瘤惡性潛能的重要預(yù)測(cè)因子[4]。臨床上推薦在膀胱腫瘤的病理報(bào)告中應(yīng)單獨(dú)標(biāo)注黏膜肌層的受侵情況，但實(shí)際有30%～50%的患者由于標(biāo)本取材的問(wèn)題而無(wú)法描述該特征[11]。

全面準(zhǔn)確的臨床分期對(duì)膀胱腫瘤的治療和預(yù)后有重要影響，不同治療方案將極大地影響患者術(shù)后生存預(yù)期。當(dāng)前的影像和病理在面對(duì)膀胱癌的診斷時(shí)誤診率高達(dá)27%～62%，一則是影像學(xué)檢查可能會(huì)低估腫瘤的浸潤(rùn)深度，二則是取材標(biāo)本沒(méi)有包含黏膜肌層從而無(wú)法給出準(zhǔn)確病理診斷。有研究報(bào)道了63例診斷為T1期的膀胱腫瘤患者，其中41%的患者診斷性電切標(biāo)本中沒(méi)有包含黏膜肌層，在隨后全膀胱切除標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)有62%的患者在術(shù)前臨床分期中被低估了，這與此前有關(guān)臨床分期被低估將顯著影響患者術(shù)后疾病無(wú)復(fù)發(fā)生存期和疾病特異性生存期的報(bào)道相吻合[12]。

1.2 T1期膀胱腫瘤的預(yù)后特征

侵犯黏膜下層或固有層的T1期膀胱腫瘤通常具有較高的腫瘤級(jí)別，這意味著它們有潛在的浸潤(rùn)生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)。由于在首次電切的標(biāo)本中有相當(dāng)一部分沒(méi)有包含黏膜肌層，使病理報(bào)告無(wú)法給出腫瘤是否侵犯黏膜肌層準(zhǔn)確的診斷，當(dāng)病理報(bào)告準(zhǔn)確描述了腫瘤是否侵犯黏膜肌層之后，此時(shí)外科醫(yī)生需要與病理科醫(yī)生密切溝通以避免出現(xiàn)低估臨床分期情況的發(fā)生[11]。T1期膀胱腫瘤具有潛在的致死風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)概率為30%～50%，而且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)進(jìn)一步提高[7]。把T1期膀胱腫瘤歸入NMIBC的范圍會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際上是低估了T1期腫瘤的潛在浸潤(rùn)和進(jìn)展能力，從而忽視了其可能會(huì)造成的嚴(yán)重后果。然而，對(duì)于T1期膀胱腫瘤決定施行保留膀胱或膀胱全切除術(shù)是當(dāng)前外科醫(yī)生面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。

1.3 原位癌的預(yù)后特征

在所有新診斷的膀胱腫瘤中，原位癌CIS大約占10%，其中約一半被診斷為孤立病灶，而另一半則伴隨乳頭狀瘤出現(xiàn)[1]。這類腫瘤具有較高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，需要與其他的NMIBC區(qū)分開(kāi)[9]。

有文獻(xiàn)報(bào)道40%～83%的CIS會(huì)發(fā)展為肌層浸潤(rùn)性腫瘤[2]。另一項(xiàng)研究報(bào)道了在接受全膀胱切除的CIS患者中，有超過(guò)20%的患者在術(shù)后的病理檢查中發(fā)現(xiàn)了腫瘤侵犯肌層[9]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了在接受全膀胱切除術(shù)的高級(jí)別T1期膀胱腫瘤中，55%伴有CIS的患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)臨床分期升級(jí)，而沒(méi)有CIS的患者中僅有6%[7]。此外，CIS也會(huì)顯著增加管腔外生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于上尿路來(lái)源的腫瘤。一項(xiàng)研究報(bào)道了在低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌合并CIS的患者中，有83%的患者會(huì)最終進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性腫瘤[4]。

當(dāng)前外科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)之一是CIS通常以伴隨乳頭狀尿路上皮癌的形式出現(xiàn)，而單純細(xì)胞學(xué)檢查往往難以明確診斷，且黏膜隆起性病變或CIS也可以出現(xiàn)在伴或不伴有乳頭狀瘤的膀胱腫瘤患者中。CIS對(duì)放療不敏感，如不采取任何治療措施大部分CIS會(huì)進(jìn)展為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)?？ń槊纾˙CG）灌注治療對(duì)CIS尤其有效，在BCG被臨床廣泛應(yīng)用之前全膀胱切除術(shù)幾乎是CIS唯一有效的治療方案[13]。目前有多個(gè)大型臨床研究證實(shí)了BCG灌注治療對(duì)CIS疾病的有效性，而且已成為指南推薦的一線治療方案[10]。同樣有研究證實(shí)了BCG灌注治療在NMIBC伴有或不伴有CIS患者中的有效性，盡管有些結(jié)論仍存爭(zhēng)議[11]。目前唯一得到專家一致推薦的就是BCG灌注治療要持續(xù)至少一年以上，才能獲得最大的臨床獲益，但臨床決策在考慮BCG灌注治療的臨床獲益時(shí)，同時(shí)需權(quán)衡由BCG灌注所導(dǎo)致的潛在不良反應(yīng)。

2 全膀胱切除術(shù)治療NMIBC的適應(yīng)證

2.1 高級(jí)別NMIBC

超過(guò)75%的NMIBC都屬于局限于黏膜層的Ta期疾病。低級(jí)別Ta期腫瘤極少進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)生長(zhǎng)。侵犯黏膜下層或固有層的T1期腫瘤，尤其是高級(jí)別或合并有CIS的腫瘤其惡性度要更高[7]。對(duì)預(yù)期壽命較長(zhǎng)的Ta-T1期高級(jí)別膀胱腫瘤，由于其具有較高腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，如腫瘤較大或數(shù)目較多時(shí)，通常推薦行全膀胱切除術(shù)[4]。選擇立即接受全膀胱切除術(shù)而不是BCG灌注治療是有超過(guò)50%的患者有進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)，且BCG灌注治療遠(yuǎn)期癌癥特異性生存率僅為35%。研究報(bào)道了接受立即全膀胱切除術(shù)后患者的長(zhǎng)期癌癥特異性生存率高達(dá)85%～90%[14]。

T1期膀胱腫瘤的生物學(xué)特性與其腫瘤級(jí)別高度相關(guān)，與1級(jí)和2級(jí)的腫瘤相比，3級(jí)腫瘤進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)的可能更大[15]。即便采用更為積極的膀胱灌注化療或BCG治療策略，T1期3級(jí)腫瘤術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的仍不少見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)有超過(guò)50%的T1期3級(jí)腫瘤在隨訪周期內(nèi)會(huì)進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)。因此，在臨床上對(duì)這類患者需要采用更為積極的治療方案以及更加嚴(yán)密的隨訪。但由于各種原因?qū)е码y以在術(shù)前對(duì)進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)的時(shí)間進(jìn)行預(yù)測(cè)[16]。

2.2 BCG無(wú)反應(yīng)性膀胱癌

對(duì)高級(jí)別NMIBC（Ta,T1,CIS）施行TURBT及膀胱內(nèi)BCG灌注治療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（European Association of Urology,EAU）指南推薦對(duì)非肌層浸潤(rùn)的Ta期3級(jí)腫瘤給予術(shù)后絲裂霉素灌注化療，而對(duì)于T1期合并CIS膀胱腫瘤則推薦給予術(shù)后BCG膀胱灌注治療[13]。目前有多項(xiàng)研究證實(shí)在接受了膀胱腫瘤電切術(shù)治療后給予膀胱灌注化療或BCG治療可顯著降低術(shù)后疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[17]。BCG灌注對(duì)CIS更有效，有效腫瘤清除率可達(dá)到80%[18]。與其他膀胱灌注化療藥物相比，BCG可有效降低術(shù)后腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究追蹤了高級(jí)別Ta期膀胱腫瘤患者，在接受TURBT及BCG膀胱灌注治療后，在長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪期間內(nèi)，有39%的患者進(jìn)展成為肌層浸潤(rùn)，另有26%的患者最終死于膀胱癌[15]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了TURBT+BCG與單純TURBT組治療CIS的膀胱腫瘤患者，術(shù)后第10年無(wú)疾病進(jìn)展生存率分別為61.9%和37%[19]。

對(duì)于BCG灌注治療無(wú)反應(yīng)的高級(jí)別NMIBC患者，通常指南推薦給予全膀胱切除術(shù)，原因在于這類患者進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)的比例達(dá)到了80%甚至100%。BCG無(wú)反應(yīng)的定義是首次灌注治療后3～6月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的高級(jí)別膀胱腫瘤或肌層浸潤(rùn)性膀胱癌或出現(xiàn)疾病進(jìn)展。盡管有一些其他類型的灌注化療藥物可以選擇，但是對(duì)于BCG無(wú)反應(yīng)的患者給予挽救性二線灌注治療的研究十分有限[18]。因此，挽救性灌注治療僅適用于那些拒絕或不適合做全膀胱切除術(shù)的BCG無(wú)反應(yīng)的患者。對(duì)于T1期腫瘤接受TURBT+術(shù)后BCG膀胱灌注治療的患者5年生存期超過(guò)70%，這與接受全膀胱切除術(shù)的數(shù)據(jù)相似[2]。當(dāng)前的指南僅推薦對(duì)于TURBT聯(lián)合術(shù)后BCG膀胱灌注治療后6～12月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者給予全膀胱切除治療。

2.3 其他類型

還有一些不常見(jiàn)NMIBC類型也適用于全膀胱切除術(shù)，如散發(fā)低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌，單純TURBT無(wú)法徹底清除腫瘤組織[11]?；颊呷缬蓄B固性膀胱出血或嚴(yán)重尿頻尿急癥狀，傳統(tǒng)內(nèi)鏡治療無(wú)法徹底解決，也應(yīng)考慮全膀胱切除術(shù)。目前，T4期前列腺癌患者是否常規(guī)行全膀胱切除術(shù)也在討論中。此外，來(lái)源前列腺尿道部的非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌通常也推薦接受全膀胱切除術(shù)，尤其當(dāng)單純電切術(shù)無(wú)法徹底將腫瘤切除干凈的時(shí)候。

3 全膀胱切除術(shù)治療NMIBC的臨床療效

目前有多項(xiàng)研究報(bào)道了全膀胱切除術(shù)治療NMIBC的療效，其中多數(shù)研究結(jié)果均正面支持其臨床獲益。有研究報(bào)道220例接受了全膀胱切除術(shù)的高危NMIBC患者，其中包含高級(jí)別T1期腫瘤，單純TURBT無(wú)法徹底切除或TURBT術(shù)后對(duì)膀胱灌注治療無(wú)反應(yīng)的患者[20]。手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)率為20%，致死率為2.3%，Ta、CIS和T1期腫瘤的5年癌癥特異性生存期分別為88%、100%和76%。臨床分期為T1期患者，在隨后的病理分期中保持T1期的患者與升級(jí)為T2期肌層浸潤(rùn)的患者相比較，其中位生存時(shí)間為12.2年vs.5.7年（P=0.005）。有13例患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性[14]。還有研究報(bào)道了107例接受全膀胱切除的NMIBC患者，術(shù)后經(jīng)病理診斷為Ta、CIS和T1期腫瘤患者的5年實(shí)際生存率分別為100%、85%和80%[4]。上述各項(xiàng)研究均證明了全膀胱切除術(shù)對(duì)高危NMIBC患者治療的安全性和有效率。隨著原位新膀胱術(shù)的開(kāi)展及保留雙側(cè)性神經(jīng)理念的普及，患者術(shù)后生活質(zhì)量得到了顯著提高。

4 總結(jié)

目前，泌尿外科醫(yī)生面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)就是對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)MNIBC患者決定該何時(shí)放棄傳統(tǒng)治療轉(zhuǎn)而選擇采用全膀胱切除術(shù)。盡管有部分患者可以使用經(jīng)熒光探針標(biāo)記的經(jīng)尿道膀胱鏡電切治療，以達(dá)到徹底清除腫瘤的目的，但目前臨床上尚沒(méi)有成熟可用的腫瘤生物學(xué)行為預(yù)測(cè)標(biāo)志物，使個(gè)體化治療方案的施行存在困難。據(jù)推測(cè)約40%～80%的NMIBC在接受了傳統(tǒng)的TURBT+膀胱灌注治療方案后6～12月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，10%～25%的患者會(huì)發(fā)展為肌層浸潤(rùn)性疾病，甚至出現(xiàn)局部或全身轉(zhuǎn)移，這凸顯了NMIBC潛在的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)以及根據(jù)臨床特征制定個(gè)體化治療方案的必要性。綜上所述，我們認(rèn)為具有以下特征的NMIBC患者推薦立即接受全膀胱切除手術(shù)：（1）多次復(fù)發(fā)的高級(jí)別腫瘤；（2）高級(jí)別T1期腫瘤；（3）高級(jí)別同時(shí)合并有CIS；（4）BCG無(wú)反應(yīng)性腫瘤。研究證明對(duì)上述患者施行延遲的全膀胱切除術(shù)將顯著降低癌癥特異性生存期及臨床獲益。