周亞娟，牟艷花，胡德勝

0 引言

鼻咽癌（hasopharyngeal carcinoma,NPC）是一種生物學(xué)特性較為獨特的頭頸部惡性腫瘤，全球發(fā)病率極不均衡。盡管在很多地區(qū)十分罕見，但鼻咽癌在東亞及東南亞仍是一個重大的公共衛(wèi)生問題，2018年全球約有129 000例新診斷鼻咽癌病例，其中流行區(qū)域的病例占70%以上[1]。在鼻咽癌流行地區(qū)，非角化型病理亞型占比超過95%，且該亞型與EB病毒（EBV）高度相關(guān)。對于大多數(shù)鼻咽癌病例，特別是Ⅱ～Ⅳa（T1N1-3M0、T2-4NxM0）期患者，放化綜合治療是其根治性治療手段。精確的放療靶區(qū)勾畫、計劃和實施以及放療和化療的有機結(jié)合對于實現(xiàn)該患者群體的最佳療效至關(guān)重要。

現(xiàn)有鼻咽癌臨床指南指明了各分期的鼻咽癌診療原則，但對于放化療如何具體實施大多闡述較為籠統(tǒng)，為詳細(xì)說明Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌治療中突出且重要的臨床問題，中美臨床腫瘤學(xué)會（CSCO、ASCO）基于已經(jīng)發(fā)表的文獻和專家小組共識，共同提出了相應(yīng)治療方案，形成國際循證指南性文獻[2]，近日發(fā)表于醫(yī)學(xué)雜志《Journal of Clinical Oncology》。本文就該項鼻咽癌國際循證指南進行初步解讀，以便國內(nèi)臨床機構(gòu)根據(jù)各自臨床實踐，盡量統(tǒng)一放化療實施方案，使局部晚期鼻咽癌患者獲得最為合理的治療。

1 Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌國際循證指南制定基礎(chǔ)及擬解決的臨床問題

中美臨床腫瘤學(xué)會（CSCO、ASCO）召集了放射腫瘤學(xué)、腫瘤內(nèi)科學(xué)和外科學(xué)專家以及代表成立了專家組。文獻檢索1990—2020年間發(fā)表的系統(tǒng)綜述、薈萃分析和隨機對照臨床試驗。納入研究的終點包括生存率、遠(yuǎn)處和局部疾病控制以及生活質(zhì)量。經(jīng)過質(zhì)量評估及入排篩查，最終納入為指南提供依據(jù)的108項相關(guān)研究，包括42篇系統(tǒng)綜述和66項隨機對照研究。指南引用的臨床研究多使用美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第6版或第7版分期系統(tǒng)，而本指南建議涉及的分期均基于第8版AJCC分期系統(tǒng)。

該指南共討論了五個重要的臨床問題：（1）Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌推薦的放療技術(shù)和分割方案；（2）Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌在放療中加入化療的推薦時機；（3）同步放化療推薦的化療方案；（4）誘導(dǎo)化療推薦的化療方案；（5）輔助化療推薦的化療方案，見圖1。

圖1 Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌治療方案Figure 1 Treatment of stage Ⅱ-Ⅳa nasopharyngeal carcinoma

2 新版鼻咽癌國際循證指南推薦建議及依據(jù)

2.1 Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌推薦的放療技術(shù)和分割方案

2.1.1 對于所有Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，應(yīng)給予調(diào)強放療（IMRT）和每日圖像引導(dǎo)。如果無條件應(yīng)用IMRT，則應(yīng)將患者盡可能轉(zhuǎn)診到能夠?qū)嵤㊣MRT的機構(gòu)（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦力度：強）。

2.1.2 對于所有Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，應(yīng)進行序貫增量放療或同步增量（SIB）放療（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中等）。

與傳統(tǒng)的二維（2D）或三維（3D）放射治療相比，IMRT能使射線劑量呈不規(guī)則形狀分布，從而在保護鄰近重要結(jié)構(gòu)的同時，安全地提高了腫瘤照射劑量。在3個隨機對照研究和多個薈萃分析中證實了IMRT可降低有關(guān)治療毒性，如神經(jīng)毒性、口干、牙關(guān)緊閉癥和吞咽困難等[3-5]。一項隨機對照研究[3]和多個薈萃分析也表明IMRT可提高鼻咽癌患者的疾病控制和生存率[6-8]。在高度精確的放射治療過程中應(yīng)實施日常圖像引導(dǎo)，以最大限度地減少每次放療之間的誤差。每日圖像引導(dǎo)還可以為計劃靶區(qū)（PTV）進行自定義的邊界調(diào)整并監(jiān)測放療過程中的幾何和劑量學(xué)變化。調(diào)強放射治療可采用序貫增量或同步增量（SIB）技術(shù)。

2.1.3 對于所有Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，建議處方劑量及方案為：70 Gy，33～35 F（每次2.0～2.12 Gy），共7周（每天一次，每周5次）。放射劑量可根據(jù)腫瘤體積及對放化療的反應(yīng)進行調(diào)整（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）。

目前鼻咽癌患者的預(yù)后已有明顯改善，但患者常常承受著嚴(yán)重的不良反應(yīng)。放療的分割劑量是不良反應(yīng)的主要決定因素之一。INT 0099[9]和RTOG 0225[10]研究中使用了2.0～2.12 Gy的分割劑量，每周5次，總處方劑量為70 Gy/33～35次，顯示出良好的療效和可接受的不良反應(yīng)。在放療結(jié)束時磁共振發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留的患者預(yù)后較差，對于這部分患者可考慮在治療結(jié)束時補充照射2～4 Gy/1～2次。對于治療反應(yīng)非常敏感的小原發(fā)灶，可考慮稍微降低總劑量（如66～68 Gy）?？紤]到大分割放療不良反應(yīng)大且療效尚不明確，應(yīng)避免更大的分割劑量（尤其在與化療聯(lián)合使用時）。香港NPC-9902[5]和NPC-0501[11]研究未能顯示出每周6次的中等加速分割放療相比傳統(tǒng)分割放療具有臨床獲益。每日兩次分割的超分割放療，保持總放療時長不變的同時增加了總劑量，由于臨床試驗結(jié)果相互矛盾，未顯示出確切的臨床價值。

2.1.4 對所有Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，GTV應(yīng)仔細(xì)勾畫。靶區(qū)勾畫應(yīng)該遵循指南共識，并應(yīng)用包括圖像融合在內(nèi)的技術(shù)。MRI與CT圖像融合應(yīng)用于靶區(qū)勾畫是必須的，尤其是為了評估潛在的腫瘤顱底侵犯、排除或確認(rèn)是否存在顱神經(jīng)受侵和（或）顱內(nèi)侵犯的情況下（推薦類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦力度：強）。

MRI可提高對顱底受侵、神經(jīng)受侵、骨髓浸潤、副鼻竇、眼眶以及咽后淋巴結(jié)侵犯的檢出率，而CT可提高對頸部腫瘤和骨皮質(zhì)受侵的檢出率。專家小組建議遵循國際對于鼻咽癌靶區(qū)、危及器官勾畫及IMRT計劃的共識，這些指南和共識強調(diào)了MRI和CT圖像融合在勾畫腫瘤靶區(qū)中的重要性，并提供了臨床靶區(qū)（CTV）勾畫、劑量優(yōu)先順序及IMRT計劃的可接受標(biāo)準(zhǔn)。鼓勵腫瘤放療醫(yī)師與放射科醫(yī)生共同審閱CT或MRI明確疾病的侵犯范圍，并在條件允許的情況下共同判斷腫瘤對誘導(dǎo)化療的反應(yīng)，尤其是當(dāng)病變范圍難以確定時。

2.1.5 對于接受誘導(dǎo)化療的Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，誘導(dǎo)化療前應(yīng)行CT定位，并與誘導(dǎo)化療后CT定位掃描圖像融合，以顯示病變治療前的侵犯范圍。GTV的勾畫通常應(yīng)包括誘導(dǎo)化療前的腫瘤范圍，尤其是在骨受侵的病變中（推薦類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中等）。

國際共識指南建議，無論對誘導(dǎo)化療的反應(yīng)如何，在不超過關(guān)鍵危及器官的最大耐受劑量的同時，治療劑量應(yīng)覆蓋誘導(dǎo)化療前的全部腫瘤范圍。這一點在顱底病變中尤其重要，因為在骨解剖結(jié)構(gòu)中很難充分明確疾病的侵犯范圍，骨受侵治療失敗后缺乏有效的挽救措施，且誘導(dǎo)化療后骨受侵退縮的程度也難以確定。一項Ⅲ期隨機對照研究[12]納入了212例局部晚期鼻咽癌患者，研究通過磁共振確定誘導(dǎo)化療前后的腫瘤體積，A組患者根據(jù)誘導(dǎo)前腫瘤范圍確定腫瘤靶區(qū)并且劑量達到70 Gy，B組患者誘導(dǎo)后殘余的腫瘤范圍達到70 Gy，而誘導(dǎo)化療前已退縮的腫瘤范圍（顱底病變除外）需達到64 Gy，結(jié)果顯示，兩組患者的疾病控制和生存率無差異，4級晚期毒性發(fā)生率也相似，但B組患者（即誘導(dǎo)化療前已退縮范圍只接受較低劑量）有更好的口干評分和認(rèn)知功能，研究提示，誘導(dǎo)化療后腫瘤已退縮的部分如果能夠至少被中等強度劑量完全覆蓋的情況下，按誘導(dǎo)化療后腫瘤范圍仔細(xì)剪裁確定腫瘤靶區(qū)是可行的。

2.1.6 選擇性淋巴結(jié)照射區(qū)域的勾畫應(yīng)遵循國際共識指南，并包含從咽后淋巴結(jié)直至Ⅳ和Ⅴ區(qū)的雙頸淋巴結(jié)區(qū)域。Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)區(qū)域的照射條件包括：腫瘤累及鼻腔前半部分；Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴淋巴結(jié)包膜外侵犯；Ⅱ區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小＞2 cm；雙側(cè)Ⅱ區(qū)受累。如無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)照射區(qū)域可不包括下頸區(qū)域（推薦類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中等）。

鼻咽癌具有在鼻咽黏膜內(nèi)高度浸潤性的特征。臨床靶區(qū)CTV的勾畫應(yīng)遵循國際共識的指導(dǎo)方針，并注意到任何可能的侵犯路徑。為了降低治療毒性，臨床研究和回顧性隊列研究對既往選擇性淋巴結(jié)照射區(qū)域進行優(yōu)化，如避免Ib區(qū)淋巴結(jié)區(qū)域或同側(cè)淋巴結(jié)未受累時的下頸區(qū)域的照射。兩項回顧性研究[13-14]表明，除了在Ⅱa區(qū)淋巴結(jié)大于2 cm和（或）淋巴結(jié)包膜外侵犯、N2患者或腫瘤侵犯可通過淋巴首站引流至Ⅰb區(qū)的部位等情況下，避免Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)區(qū)域照射的調(diào)強放射治療是安全可行的。一項薈萃分析[15]、一項針對N0患者的小型隨機對照研究[16]和幾項回顧性研究中[17-19]，證實了在同側(cè)未受累的情況下避免下頸區(qū)域照射的安全性。

2.2 Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，在放療中加入化療的推薦時機

2.2.1 T2N0鼻咽癌患者不建議常規(guī)聯(lián)合化療，但如果存在不良臨床特征，如腫瘤體積較大或EBV DNA拷貝數(shù)較高的情況下則可聯(lián)合化療（推薦類型：基于循證；弊大于利；證據(jù)質(zhì)量：中等；建議強度：中等）。

2.2.2 T1-2N1鼻咽癌患者推薦同步放化療，尤其是T2N1患者（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中等）。

在傳統(tǒng)2D-RT時代，一項隨機[20]研究表明對于Ⅱ期鼻咽癌，同步放化療相較于單純放療患者5年OS和PFS的顯著改善。與單純放療相比，同步化療局部控制無明顯改善但減少了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。然而，值得注意的是，該研究使用了中國1992年的分期系統(tǒng)，如果根據(jù)第7版國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會（UICC/AJCC）TNM分類標(biāo)準(zhǔn)，13%的患者將被重新分類為N2/Ⅲ期。該研究的10年結(jié)果與之前的報告一致，但提示同步放化療所帶來的生存益處主要體現(xiàn)在T2N1患者中。目前IMRT已成為一種常規(guī)的選擇，鑒于IMRT時代尚缺乏隨機研究數(shù)據(jù)，同步化療在Ⅱ期鼻咽癌中的作用并不確切。一些薈萃分析[21-23]（主要包括回顧性研究）表明，與同步放化療相比，應(yīng)用IMRT單獨放療Ⅱ期鼻咽癌可獲得同等的治療效果。最近一項包含84例Ⅱ期鼻咽癌患者的Ⅱ期隨機研究[24]結(jié)果顯示，在平均75月的隨訪中，他們觀察到患者在5年OS（94%vs.100%；P=0.25）和PFS（87%vs.90%;P=0.72）中，同步放化療組并不優(yōu)于單純IMRT?？紤]到Ⅱ期患者包括三個亞組（T2N0和T1～2N1），N1患者有更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，正在進行的大規(guī)模隨機對照研究（NCT02633202）試圖評估調(diào)強放射治療聯(lián)合同步化療，有望闡明該亞組患者的更佳治療選擇。結(jié)合血漿EBV-DNA等其他預(yù)測因子，可以對Ⅱ期鼻咽癌患者進行風(fēng)險分層，并對高危亞群使用優(yōu)化的聯(lián)合化療。

2.2.3 Ⅲ～Ⅳa期（T3N0除外）鼻咽癌患者，除同步放化療外，還應(yīng)進行誘導(dǎo)化療（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）。

2.2.4 Ⅲ～Ⅳa期（T3N0除外）鼻咽癌同步放化療前未接受誘導(dǎo)化療的患者，應(yīng)給予同步放化療加輔助化療（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中等）。

2.2.5 T3N0鼻咽癌患者，應(yīng)行同步放化療，也可提供輔助或誘導(dǎo)化療（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中等）。

具有里程碑意義的Intergroup 0099研究[9]中同步放化療加輔助化療的生存終點優(yōu)于單純放療，確立了放化綜合治療為局部晚期（Ⅱ～Ⅳa期）鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。隨后來自鼻咽癌流行地區(qū)的隨機研究證實[25-26]，同步放化療加或不加輔助化療與單純放療相比對局部晚期鼻咽癌均有生存益處。納入了19個隨機對照研究的基于個體病例數(shù)據(jù)（IPD）薈萃分析[27]表明，在放療中加入化療最顯著的OS獲益來自于同步放化療。相比之下，如果不進行同步化療、輔助化療或誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療與單獨放療相比，不會產(chǎn)生顯著的生存益處。因此，同步放化療被認(rèn)為是治療局部晚期鼻咽癌的主要手段。

值得注意的是，Intergroup 0099研究是在傳統(tǒng)放療時代進行的，傳統(tǒng)2D放療時代局部區(qū)域失敗是治療失敗的主要原因。但在IMRT時代，鼻咽癌的治療失敗模式已經(jīng)改變，腫瘤局部控制已經(jīng)比較滿意，因此目前在同步放化療后加入輔助化療的治療方式引發(fā)了爭議。一項Ⅲ期隨機研究[28]的初步結(jié)果顯示，在局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者中，單純同步放化療與同步放化療加輔助化療治療在所有結(jié)局參數(shù)上沒有顯著差異。在另一個Ⅲ期研究[29]中，104例患者放療后可檢測到血漿EBV-DNA的高危鼻咽癌患者被隨機分配到GP方案輔助化療組或觀察組，這項研究是鼻咽癌中第一個基于生物標(biāo)志物驅(qū)動的隨機對照研究，結(jié)果顯示，補充輔助化療后，患者OS和PFS均無改善（5年發(fā)生率OS:64%vs.68%;P=0.79;PFS:49%vs.55%;P=0.75）。根治性放療后進行輔助化療患者耐受性相對較差，僅有50%～76%的患者能夠完成計劃，這可能是目前鼻咽癌患者補充輔助化療未能觀察到獲益的原因。一項根據(jù)放療后EBVDNA水平來選擇輔助化療方案的隨機對照試驗（NCT02135042）正在進行中。另一項使用卡培他濱作為輔助化療的Ⅲ期隨機對照研究也正在進行中（NCT02958111）。

與輔助化療相比，誘導(dǎo)化療具有一些潛在的優(yōu)點，如較早緩解患者癥狀及消除微轉(zhuǎn)移，較好耐受性，減小腫瘤照射體積以保護更多的危及器官。然而，前期比較同步放化療加或不加誘導(dǎo)化療的隨機研究[30-32]并沒有得出誘導(dǎo)化療能夠獲益的一致結(jié)果，其原因可能是研究中所采用的誘導(dǎo)方案不同或樣本量不足。近年來，3個來自廣州的大規(guī)模多中心隨機對照研究分別采用多西紫杉醇、順鉑和5-Fu（TPF）[33-34]、順鉑和5-Fu（PF）[35-36]以及吉西他濱和順鉑（GP）[37]的誘導(dǎo)化療方案，結(jié)果都證實在OS、PFS和遠(yuǎn)處無失敗生存率方面，誘導(dǎo)化療加同步放化療優(yōu)于僅行同步放化療，而局部無失敗生存率僅在TPF方案得到改善。納入了上述臨床研究的IPD匯總分析[38]表明，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療顯著提高了OS（危險比（HR=0.75,95%CI:0.57～0.99；5年絕對受益率為6%）和PFS（HR=0.70,95%CI:0.56～0.86；5年絕對受益率為9%），生存獲益主要來自遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的降低（HR=0.68,95%CI:0.51～0.90；絕對降低7%）。一項來自突尼斯和法國的小規(guī)模隨機研究[39]納入了83例局部晚期鼻咽癌患者，同時也顯示加入TPF方案的誘導(dǎo)化療患者PFS有所提高并對OS有顯著影響。因此，在IMRT時代，除了同步放化療外，誘導(dǎo)化療在局部晚期鼻咽癌的治療中起著重要的作用。然而，大多數(shù)評估局部晚期鼻咽癌同步放化療基礎(chǔ)上進行誘導(dǎo)化療的臨床研究是在流行地區(qū)進行的，因此，誘導(dǎo)化療在非流行區(qū)域鼻咽癌患者中的適用性值得進一步研究。

由于缺乏直接比較誘導(dǎo)+同步和同步+輔助兩種方案的前瞻性隨機試驗數(shù)據(jù)，目前尚不確定哪種化療方案在治療中會表現(xiàn)更好。通過以僅同步放化療作為對照的臨床研究推斷比較，在同步放化療的基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)化療似乎在減少局部晚期鼻咽癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于輔助化療。未來誘導(dǎo)化療加同步放化療和同步放化療加輔助化療的頭對頭比較研究是必要的。與其他分期相比，T3N0鼻咽癌患者治療失敗的風(fēng)險相對較低。因此，該亞組在研究誘導(dǎo)或輔助化療的隨機對照研究常被排除在外。由于缺乏隨機試驗數(shù)據(jù)，專家小組建議應(yīng)詳細(xì)討論T3N0患者同步放化療加誘導(dǎo)化療或輔助化療的利弊。

3 對于接受同步放化療的鼻咽癌患者，推薦的化療方案

3.1 同步化療藥物及劑量推薦

除患者有相關(guān)禁忌證外，放療同時應(yīng)進行每周（40 mg/m2）或每三周（100 mg/m2，或至少80 mg/m2）的順鉑治療（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）。

3.2 同步化療劑量強度推薦

同步化療時，應(yīng)嘗試每三周共3次或每周一次共7次的順鉑治療，以達到順鉑至少200 mg/m2的累積劑量（推薦類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中等）。

3.3 有順鉑禁忌證的同步放化療鼻咽癌患者

給予奈達鉑（100 mg/m2，三周一次）的同步化療方案，可選其他藥物包括卡鉑（AUC 5～6每三周一次）或奧沙利鉑（70 mg/m2，每周一次）（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：強）。

3.4 有鉑類化療禁忌證的鼻咽癌患者

可同步給予氟尿嘧啶類藥物（如卡培他濱、5-Fu和替加氟）（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱）。

放療同步聯(lián)合順鉑治療（三周一次100 mg/m2或每周一次40 mg/m2）的建議證據(jù)來自于一些早期的臨床研究，目前已有研究對兩種順鉑同步方案進行了頭對頭比較，Lee等[40]進行的一項小型隨機Ⅱ期研究顯示，順鉑每周一次（40 mg/m2）和每三周一次（100 mg/m2）的治療方案在療效和不良反應(yīng)方面無顯著差異，每周順鉑治療方案似乎可改善患者生活質(zhì)量。大規(guī)模的Ⅲ期隨機對照臨床研究（ChiCTR-TRC-12001979）[41]納入了526例局部晚期鼻咽癌患者，初步結(jié)果表明兩種治療方案患者生存率無差異，但每周方案（40 mg/m2×6次）與三周方案（100 mg/m2×2次）相比，患者白細(xì)胞減少（27.3%vs.16.2%）和血小板下降（4.8%vs.1.2%）的發(fā)生率增加。需要注意的是，相比于順鉑每周方案（順鉑共240 mg/m2），該研究中三周方案的順鉑總劑量較低（共200 mg/m2）。有證據(jù)表明，同步放化療中順鉑的累積劑量可能比順鉑的給藥方案更為重要。Ⅲ期研究[42-44]分析表明，順鉑累積劑量閾值達到200 mg/m2才能滿足同步化療的療效要求。如果在同步放化療的基礎(chǔ)上加用誘導(dǎo)化療，回顧性數(shù)據(jù)顯示同步放化療階段所需的順鉑累積劑量通常為160 mg/m2。對于有順鉑治療禁忌證的患者，其他可選擇的同步用藥方案包括卡鉑、奧沙利鉑和奈達鉑。如果對鉑類藥物有禁忌，還可選擇氟尿嘧啶類藥物進行同步化療。

4 對于接受誘導(dǎo)化療的鼻咽癌患者推薦的誘導(dǎo)化療方案

4.1 對于所有接受誘導(dǎo)化療的鼻咽癌患者，應(yīng)使用含鉑類的誘導(dǎo)方案。

在沒有禁忌證的情況下，可以使用以下方案：GP（吉西他濱：1000 mg/m2d1、d8；順鉑80 mg/m2d1）或TPF（多西他賽60～75 mg/m2d1；順鉑60～75 mg/m2d1；5-Fu每天600～750 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注d1～5）；其他方案如PF（順鉑80～100 mg/m2d1；5-Fu每天800～1000 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注d1～5），PX（順鉑100 mg/m2d1；卡培他濱每天2000 mg/m2，d1～14），TP（多西他賽75 mg/m2d1；順鉑75 mg/m2d1）（推薦類型：基于循證，利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：強）。

一項2009年發(fā)表的Ⅱ期隨機臨床研究[32]發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌同步放化療之前進行2周期多西他賽（75 mg/m2）和順鉑（75 mg/m2）誘導(dǎo)化療，患者3年OS從68%提高到94%（HR=0.24,95%CI:0.08～0.73）。隨后兩個大規(guī)模的Ⅲ期隨機病例對照研究[33-34,37]證實了局部晚期鼻咽癌（T3-4N0除外）患者中誘導(dǎo)化療TPF方案（多西他賽60 mg/m2，順鉑60 mg/m2，5-Fu 600 mg/m2持續(xù)泵入120 h；每3周一次，共3個周期）和GP方案（吉西他濱1000 mg/m2d1、d8，順鉑80 mg/m2，每3周一次，共3個周期）的有效性。在TPF方案研究中，誘導(dǎo)化療+同步放化療組5年OS（HR=0.65,95%CI:0.43～0.98），PFS（HR=0.65,95%CI:0.43～0.98），LRFS（HR=0.58,95%CI:0.34～0.99）明顯高于單純同步放化療組。在另一項研究[37]中，GP方案誘導(dǎo)化療患者組3年OS（HR=0.43,95%CI:0.24～0.77）、PFS（HR=0.51,95%CI:0.34～0.77）和DFS（HR=0.43,95%CI:0.25～0.73），局部控制率無明顯改善，但患者耐受性較好，3級或4級中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和腹瀉的發(fā)生率分別為21%、11%和0.4%。其他推薦的誘導(dǎo)化療方案包括PF方案（順鉑80 mg/m2，5-Fu 800～1 000 mg/m2持續(xù)泵入120 h）和PX方案（順鉑80 mg/m2，卡培他濱750 mg/m2d1～14）。

直接比較誘導(dǎo)化療方案的數(shù)據(jù)較為少見。一項Meta分析[45]發(fā)現(xiàn)不同的誘導(dǎo)化療方案（如TPF、TP和PF）之間沒有顯著性差異，而另一項包含了8 214例患者共28項研究、基于個體病例數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析[46]表明，含紫杉類的誘導(dǎo)化療方案療效在OS上優(yōu)于不含紫杉類的誘導(dǎo)化療。因此，臨床上可以根據(jù)患者的具體情況選擇誘導(dǎo)化療方案。目前亦有臨床研究進行評估，在誘導(dǎo)化療階段，是否可以使用其他鉑類藥物如洛鉑或奈達鉑代替順鉑或用卡培他濱替換5-Fu以達到在保證療效的基礎(chǔ)上提高患者的生活質(zhì)量（ChiCTRTRC-13003285、NCT0350313）。

4.2 鼻咽癌患者的誘導(dǎo)化療

應(yīng)每3周一次，共進行3個或至少2個周期（推薦類型：基于循證，利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：強）。

4.3 對于接受誘導(dǎo)化療鼻咽癌患者的治療

應(yīng)在最后一個誘導(dǎo)化療周期第一天起的21～28天內(nèi)開始同步放化療（推薦類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中等）。

盡管沒有對比不同誘導(dǎo)化療周期數(shù)療效差異的隨機研究數(shù)據(jù)，推薦使用2到3個周期，3個周期更為常用。一項回顧性研究[47]表明，多于2個周期的誘導(dǎo)化療，并不能提高鼻咽癌患者療效。在誘導(dǎo)化療期間，EBV-DNA水平變化的實時監(jiān)測可以用于評估療效，但有待進一步的前瞻性研究證實。由于目前缺乏探討誘導(dǎo)化療和放療間隔時間對鼻咽癌患者生存影響的前瞻性研究，專家組建議應(yīng)在最后一周期的誘導(dǎo)化療的第一天起，3～4周內(nèi)開始放化療，以盡量降低治療失敗的風(fēng)險。一項回顧性研究[38]支持該觀點，并指出誘導(dǎo)化療與放療間隔時間大于30天與患者預(yù)后欠佳有關(guān)。

5 對于接受輔助化療的鼻咽癌患者推薦的輔助化療方案

5.1 對于所有接受輔助化療的鼻咽癌患者推薦應(yīng)用PF方案（順鉑80 mg/m2d1或20 mg/m2d1～5；5-Fu每天1000 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入96 h，或每天800 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入120 h），每4周一次，共3周期（推薦類型：基于循證，利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）。

Intergroup 0099研究[9]結(jié)果確立了在同步放化療后給予3周期PF輔助化療（順鉑80 mg/m2d1和5-Fu每天1000 mg/m2，持續(xù)泵入96 h，q4w）的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。幾項大型隨機研究[48-50]證實同步放化療+輔助化療的療效優(yōu)于單純放療。為減少藥物急性不良反應(yīng)，順鉑和5-Fu都可以在不改變劑量強度的情況下進行調(diào)整，如新加坡報道[51]的順鉑80 mg/m2d1被替換為20 mg/m2d1～4，廣州報道[49,52]5-Fu 1000 mg/m2靜脈泵入（civ）96 h被替換為800 mg/m2，civ 120 h。值得提出的是，在其他頭頸腫瘤的新輔助化療中，最初研究中應(yīng)用的PF方案劑量為：順鉑100 mg/m2d1+5-Fu每天1000 mg/m2，civ 120 h，q3w?？紤]同步放化療后鼻咽癌患者對輔助治療耐受性差，Intergroup 0099研究應(yīng)用該方案時輔助化療藥物劑量被降低了20%，治療周期由每3周改為每4周一次。盡管做了這些調(diào)整，在Intergroup 0099[9]中只有55%的患者能夠完成計劃的3周期輔助化療，其他研究[48-50,52-53]報道的輔助化療完成率為46%～78%。香港NPC-9901/NPC-9902研究[10]多因素分析表明441例局部晚期鼻咽癌患者輔助化療中5-Fu的總劑量與無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著相關(guān)。因此，目前的證據(jù)建議需輔助化療的鼻咽癌患者應(yīng)完成3周期PF方案化療。

5.2 對于需要輔助化療的鼻咽癌患者，如有順鉑禁忌證，可用卡鉑（AUC=5）聯(lián)合5-Fu方案。（推薦類型：基于循證，利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：中等）。

如果順鉑有禁忌證，輔助化療中可用卡鉑代替順鉑。一項單中心隨機、非劣效性研究[54]比較了上述兩種方案，該研究在206例鼻咽癌患者中，采用卡鉑100 mg/m2同步放療，并使用卡鉑（AUC=5）聯(lián)合5-Fu（每天100 mg/m2，civ 96 h）的輔助化療，對照組使用Intergroup 0099中的順鉑同步放療及順鉑聯(lián)合5-Fu輔助化療方案，研究結(jié)果表明，順鉑組3周期的輔助化療完成率為42%，而卡鉑組輔助化療完成率為73%。不良反應(yīng)方面，腎毒性、白細(xì)胞減少和貧血在順鉑組更常見，血小板減少在卡鉑組發(fā)生率更高。另外一項多中心隨機研究[55]，試驗組175例T2N0-T4N2M0（UICC/AJCC第7版）鼻咽癌患者接受卡鉑同步化療與卡鉑和5-Fu輔助化療，結(jié)果表明卡鉑+5-Fu輔助治療組可明顯改善2年DFS。

5.3 對于所有接受輔助化療且有鉑類化療藥物禁忌證的鼻咽癌患者，非鉑類化療方案目前仍處于試驗階段，不推薦在臨床試驗之外常規(guī)應(yīng)用。（推薦類型：基于循證，利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：強）。

同步放化療+輔助化療仍然是局部晚期鼻咽癌患者的一個治療選擇。誘導(dǎo)化療提高了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率，但誘導(dǎo)化療因延遲了放療，有潛在加速局部腫瘤增殖的可能性，同步放化療+輔助化療具有更優(yōu)的局部控制率。在NPC-0501研究[11,47]中，盡管誘導(dǎo)化療時PF使用劑量和劑量強度更高、患者耐受性更好，PF誘導(dǎo)化療與PF輔助化療療效無顯著性差異。幾項回顧性研究[56-59]報道在輔助誘導(dǎo)化療中順鉑聯(lián)合節(jié)拍性口服氟尿嘧啶類藥物顯著提高了患者的OS。節(jié)拍化療是指長時間定期使用低劑量化療藥物。節(jié)拍化療的高依從性和低不良反應(yīng)使其成為鼻咽癌同步放化療后輔助化療有吸引力的方案。一項探索卡培他濱節(jié)拍化療的多中心Ⅲ期臨床試已經(jīng)完成入組（NCT02958111），另一項應(yīng)用UFT的研究（NCT02363400）正在進行。如前所述，輔助化療的主要爭議是患者的治療耐受性，節(jié)拍性口服氟尿嘧啶類藥物或其他藥物可能可以解決這個問題，這也為其他頭頸腫瘤患者在不適用鉑類治療時提供了替代治療方案，但是非鉑類藥物方案在鼻咽癌的同步化療中的應(yīng)用目前仍處在研究中，不推薦常規(guī)應(yīng)用。

6 小結(jié)

大部分惡性腫瘤的臨床指南由國際權(quán)威的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）制定，既往鼻咽癌也不例外。然而，鼻咽癌具有極強的地域性[1]，主要高發(fā)于以我國為主的東亞和東南亞地區(qū)，且不同地區(qū)之間藥物的使用及診療手段也存在差異，包括NCCN指南在內(nèi)的鼻咽癌臨床指南大多只是給出治療路徑的指引，而2021年初由CSCO牽頭制定的鼻咽癌國際循證指南更加注重細(xì)節(jié)并給予不同治療階段的詳細(xì)用藥建議。之前的臨床指南均傾向于將占鼻咽癌患者中95%的Ⅱ～Ⅳa期患者都?xì)w為一組，而新的國際指南將這部分患者細(xì)分為不同亞組，并給出相應(yīng)的具體的治療建議。新的國際指南中每一條建議均從證據(jù)質(zhì)量的高低、推薦的強弱、以及獲益風(fēng)險比三個維度進行注釋，使醫(yī)生和患者對每一項治療決策均有全面了解。該指南還客觀的提出，不熟悉鼻咽癌診療的臨床醫(yī)生或缺乏相應(yīng)資源的醫(yī)療機構(gòu)，鼓勵尋求專業(yè)的指導(dǎo)或患者轉(zhuǎn)診至具備精準(zhǔn)放化療資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)，并充分考慮到患者在獲取醫(yī)療資源存在不均等性，提出醫(yī)療照護人員應(yīng)盡力為這些弱勢群體提供最高水平的腫瘤療護。此外，因臨床試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)通常已經(jīng)排除合并多種慢性內(nèi)科疾病的患者，指南提出臨床醫(yī)生應(yīng)審查對于合并多種慢性病的鼻咽癌，并在制定治療和隨訪計劃時考慮這些問題。

該指南聚焦于臨床上最為關(guān)注的Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌的根治性放化療。綜觀指南及我們的臨床實際應(yīng)用，局部晚期（Ⅲ～Ⅳa）期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是以同步放化療為基礎(chǔ)的放化綜合治療，相比于同步放化療后輔助化療的低耐受性，誘導(dǎo)化療能及早殺滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶，減輕腫瘤負(fù)荷，因此很多臨床醫(yī)師易于接受誘導(dǎo)化療后同步放化療的治療選擇。調(diào)強放療時代，多項研究已表明誘導(dǎo)化療具有降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢，但降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險是否能進而提高生存率仍存爭議，利用EBV-DNA水平等方法篩選誘導(dǎo)化療潛在獲益的高?；颊呖赡苁且粋€可行辦法。目前誘導(dǎo)化療方案多采用TPF、GP及PF等，但不同的誘導(dǎo)化療方案（如TPF、GP和PF）之間尚無頭對頭的比較，為了減少紫杉醇類及氟尿嘧啶類藥物的心臟毒性，湖北省腫瘤醫(yī)院在Ⅱ期臨床研究[60]中評估雷替曲塞聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療后聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的有效性和安全性，結(jié)果顯示雷替曲塞聯(lián)合順鉑方案誘導(dǎo)及同步治療方案，療效不劣于既往報道的一線治療方案，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。另外還需要提出的是，誘導(dǎo)化療推遲了根治性放療的時間，有導(dǎo)致腫瘤加速再增殖的風(fēng)險，新指南在誘導(dǎo)化療后進行放療的時間間隔也進行了推薦。

由于指南的功能需求，該指南側(cè)重于明確局部晚期鼻咽癌患者的具體治療方案選擇，對于具體的靶區(qū)勾畫未在指南中過多闡述。鼻咽癌的放射治療幾乎決定著治療的成敗，臨床醫(yī)生在學(xué)習(xí)和應(yīng)用該國際指南的同時，還應(yīng)參考2018年發(fā)表的鼻咽癌靶區(qū)勾畫的國際共識[61]、中國臨床腫瘤學(xué)會《CSCO鼻咽癌診療指南》[62]、2020李曄雄教授主編的《腫瘤放射治療學(xué)(第五版)》，結(jié)合患者的實際情況，選擇合適治療方案，注意用藥細(xì)節(jié)，重視靶區(qū)勾畫的精準(zhǔn)性，最終為患者提供更為科學(xué)合理的治療。此外，調(diào)強放射治療時代，仍有評估鼻咽癌放療聯(lián)合化療具體實施的臨床研究正在進行中，指南仍需適時更新。

（本文文獻解讀部分的臨床研究均來自于指南所引用的文獻，具體內(nèi)容及文獻請參考指南原文DOI:10.1200/JCO.20.03237）