張旻 孫春艷

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是成人常見的血液惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的1.3%和血液腫瘤的15%[1]。近年來，隨著骨髓瘤的分子細(xì)胞遺傳學(xué)、基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究的不斷發(fā)展，人們對(duì)MM 的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的了解，這為MM 的預(yù)后分類和治療研究奠定了基礎(chǔ)[2]。

MM 具有多種遺傳學(xué)異常，主要分為易位、拷貝數(shù)改變和突變[3]?？截悢?shù)改變?cè)贛M 患者中最為常見，主要為超二倍體（hyperdiploid，HD），其在MM 中占55%～60%。HD 與奇數(shù)染色體的增加有關(guān)，主要發(fā)生在染色體3、5、7、9、11、15、19 和21 號(hào)。雖然HD的機(jī)制尚未明確，但研究發(fā)現(xiàn)攜帶HD 的MM 患者往往具有較好的預(yù)后[3]?；蛲蛔?cè)诙喟l(fā)性骨髓瘤中也較為常見，部分基因突變可預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。如DNA 修復(fù)途徑基因（抑癌基因p53）的突變與預(yù)后不良相關(guān)，而干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）的突變與預(yù)后良好相關(guān)[4]。易位主要包括免疫球蛋白重鏈（immunoglobulin heavy chain，IGH）型易位，其中最常見的是t（11;14），在MM 中占15%～20%，其次是t（4;14）占11%，t（14;16）占3%，最少見的是t（14；20）和t（6;14）。這些易位分別導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）基因、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3/SET 結(jié)構(gòu)域蛋白（fibroblast growth factor receptor 3/SET domain protein,FGFR3/MMSET）基因、肌肉筋膜纖維肉瘤癌基因（musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene，MAF）、肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物B（v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B，MAFB）基因和細(xì)胞周期蛋白D3（cyclin D3，CCND3）癌基因過表達(dá)[3]。

雖然大多數(shù)危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)中將t（11;14）定義為標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常，但有研究發(fā)現(xiàn)t（11;14）患者中存在臨床預(yù)后的異質(zhì)性[5]。因此，t（11;14）亞群的生物學(xué)特征及預(yù)后意義亟需進(jìn)一步研究。

1 t（11;14）MM 的生物學(xué)表現(xiàn)

1.1 MM 中t（11;14）細(xì)胞遺傳學(xué)異常

MM 中IGH 型易位大多是生發(fā)中心的B 細(xì)胞在成熟過程中進(jìn)行類別轉(zhuǎn)換重組發(fā)生錯(cuò)誤導(dǎo)致的。其中，10%的t（11;14）易位是體細(xì)胞超突變導(dǎo)致[6]。t（11;14）易位使IGH 基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子激活CCND1，CCND1的失調(diào)加速了B 淋巴細(xì)胞有絲分裂從G1 至S 期的轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生大量單克隆異常漿細(xì)胞，且異常漿細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性明顯增高，最終導(dǎo)致骨髓瘤的形成[7]。

1.2 t（11;14）MM 的分子分類

為了進(jìn)一步研究MM 的預(yù)后和治療，多項(xiàng)研究根據(jù)MM 細(xì)胞遺傳學(xué)異常建立了多種分子分類。其中，阿肯色州醫(yī)科大學(xué)（UAMS）骨髓瘤小組建立的MM分子分類被廣泛認(rèn)可[8]，該分類將MM 分為CD-1 組、CD-2 組、MS 組、MF 組、LB 組、HY 組和PR 組共7個(gè)不同的分子亞組。有研究[9]表明，t（11;14）MM 患者包含CD-1 和CD-2 兩個(gè)亞組。其中，CD-1 亞組的特征是CCND1 高表達(dá)和補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物抑制因子CD59 的表達(dá)缺乏；而CD-2 亞組的B 細(xì)胞標(biāo)記物CD20 和配對(duì)盒基因5（paired box domain gene 5，PAX5）過表達(dá)[8]。此外，CD-1 和CD-2 亞組的MM 患者具有不同的病史特點(diǎn)[10]，盡管CD-1 相較于CD-2 亞組起病急、達(dá)到完全緩解（complete response，CR）更快、CR 率更高且最終兩組均達(dá)到CR，但CD-1 組患者完全緩解持續(xù)時(shí)間（complete response duration，CRD）比CD-2 組更短。因此，通過對(duì)t（11;14）亞群分型可以了解兩個(gè)不同亞型的特點(diǎn)，從而避免CD-2 組患者因達(dá)到CR 所需時(shí)間較長(zhǎng)而被過度治療，且CD-2 組以CD20 的表達(dá)為特征，這為該組患者的靶向治療提供靶點(diǎn)。

1.3 t（11;14）亞群對(duì)Bcl-2 的依賴性

Bcl-2 家族成員是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，促凋亡和促生存成員之間的相互作用決定細(xì)胞的命運(yùn)。Bcl-2 家族蛋白分為4 類：抗凋亡蛋白（Mcl-1、Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W 和BFL-1）、“敏化劑”促凋亡BH3-only 蛋白（NOXA、BAD、BMF 和BIK）、“活化劑”促凋亡BH3-only 蛋白（BIM、BID 和PUMA）和促凋亡效應(yīng)蛋白（BAK 和BAX）[11]。當(dāng)接收到細(xì)胞死亡信號(hào)后，敏化劑與抗凋亡蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，釋放的活化劑與效應(yīng)蛋白相結(jié)合，從而促進(jìn)效應(yīng)蛋白的低聚化和線粒體膜上孔的形成，導(dǎo)致線粒體外膜通透性改變和細(xì)胞色素C 的釋放以及caspases 的激活，最終發(fā)生細(xì)胞凋亡。骨髓瘤細(xì)胞中抗凋亡蛋白過表達(dá)從而使骨髓瘤細(xì)胞凋亡受阻、長(zhǎng)期存活[12]。體外研究[13]發(fā)現(xiàn)，攜帶t（11;14）的人類骨髓瘤細(xì)胞系（human myeloma cell lines，HMCLs）往往表達(dá)Bcl-2/Bcl-XL、Bcl-2/Mcl-1的比值較高，提示該亞群可能對(duì)Bcl-2 有生存依賴性。

2 t（11;14）MM 的治療

2.1 t（11;14）MM 的分類與預(yù)后

MM 患者預(yù)后的異質(zhì)性主要由細(xì)胞遺傳學(xué)異常導(dǎo)致，因此細(xì)胞遺傳學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)分類對(duì)MM 患者治療的選擇和預(yù)后的預(yù)測(cè)具有重大意義[14]。國際骨髓瘤工作組（IMWG）已經(jīng)將細(xì)胞遺傳學(xué)異常納入修訂的國際分期系統(tǒng)[15]。其中，del（17p）、t（4;14）和t（14;16）被認(rèn)為對(duì)無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總體生存期（overall survival，OS）均有負(fù)面影響；超二倍體、t（11;14）被歸為標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常（standard-risk cytogenetic abnormalities，SRCAs），但隨著治療藥物的不斷更替，該分類的準(zhǔn)確性受到質(zhì)疑[5]。

Sasaki 等[16]回顧性比較了t（11;14）、正常細(xì)胞遺傳學(xué)與高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常（high-risk cytogenetic abnormalities，HRCAs）MM 患者化療后接受自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的預(yù)后結(jié)果。結(jié)果顯示t（11;14）的3年P(guān)FS 率和OS率均位于正常細(xì)胞遺傳學(xué)和HRCAs 患者之間（分別為27%、47% 和13%，P＜0.05；63%、82% 和34%，P＜0.05）。而Kaufman 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HRCAs、t（11;14）和SRCAs 患者的中位PFS（median PFS，mPFS）分別為24.9、28.1 和30.4 個(gè)月（P=0.03），中位OS（median OS，mOS）分別為60.5、73.4 和103 個(gè)月（P＜0.05）。因此，t（11;14）歸為SRCAs 尚存爭(zhēng)議。

Takamatsu 等[18]利用G 顯帶將t（11;14）組分為攜帶額外染色體異常（additional chromosomal aberrations，ACAs）的t（11;14）組和未攜帶ACAs 的t（11;14）組，結(jié)果表明前者的PFS 和OS 明顯低于后者（P=0.03，P=0.01），攜帶ACAs 的t（11;14）組PFS和OS 與HRCAs 組幾乎相同（P=0.94，P=0.26），未攜帶ACAs 的t（11;14）組的OS 和正常核型組無顯著性差異（P=0.29）。Weinhold 等[9]采用UAMS 分類方法將t（11;14）亞群分為CD-1 組和CD-2 組，研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)亞組的預(yù)后與給予的治療藥物有關(guān)。沙利度胺單藥治療時(shí)，CD-1 組預(yù)后稍差于CD-2 組。而沙利度胺和硼替佐米聯(lián)合治療時(shí)，CD-1 組預(yù)后得到改善；當(dāng)來那度胺和硼替佐米聯(lián)合治療時(shí)，CD-1 組的預(yù)后反而變差，但CD-2 組預(yù)后得到明顯改善。t（11;14）亞群預(yù)后具有異質(zhì)性，因此不應(yīng)當(dāng)直接歸類為SRCAs。分子分類對(duì)于預(yù)測(cè)t（11;14）MM 的預(yù)后是有效的，但其預(yù)后很可能受到所使用的治療藥物影響，治療方法的持續(xù)改進(jìn)影響t（11;14）兩個(gè)亞型的預(yù)后。

2.2 維奈克拉單藥及聯(lián)合治療對(duì)t（11;14）復(fù)發(fā)難治性MM 患者預(yù)后影響

維奈克拉（venetoclax）是一種強(qiáng)效、選擇性、口服生物可利用的Bcl-2 抑制劑。venetoclax 在多種血液惡性腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性，其在MM 的治療中也顯示出潛在的作用[19]。

在不同骨髓瘤細(xì)胞中，抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL 和Mcl-1 的表達(dá)水平各不相同，并且其水平影響骨髓瘤細(xì)胞對(duì)venetoclax 的敏感性。有研究[20]表明，對(duì)venetoclax 敏感的HMCLs 和MM 患者骨髓樣本大多攜帶t（11;14）易位，表現(xiàn)為Bcl-2 高表達(dá)和Bcl-XL 或Mcl-1 低表達(dá)；而一些缺乏t（11;14）易位，但Bcl-2/Bcl-XL、Bcl-2/Mcl-1 高比值的骨髓瘤細(xì)胞仍對(duì)venetoclax 敏感。因此，在體外實(shí)驗(yàn)中攜帶t（11;14）或Bcl-2 高表達(dá)的MM 細(xì)胞對(duì)venetoclax 更敏感。

雖然t（11;14）MM 細(xì)胞對(duì)venetoclax 顯示出良好的治療效果，但其對(duì)venetoclax 的耐藥性也隨之出現(xiàn)。有研究[21]發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤細(xì)胞對(duì)venetoclax 的耐藥性可能與Bcl-XL 或Mcl-1 的表達(dá)有關(guān)。蛋白酶抑制劑硼替佐米可以促進(jìn)NOXA 表達(dá)增加中和Mcl-1，促凋亡蛋白BIM 與Bcl-2 結(jié)合增多，促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞對(duì)Bcl-2 依賴性增加，對(duì)venetoclax 更為敏感[22]。地塞米松可以使BIM 和Bcl-2 表達(dá)增加，從而增加骨髓瘤細(xì)胞對(duì)venetoclax 的敏感性[23]。因此，硼替佐米、地塞米松與venetoclax 聯(lián)合治療，有助于減弱骨髓瘤細(xì)胞對(duì)venetoclax 的耐藥性，這為venetoclax 聯(lián)合治療的臨床研究提供了依據(jù)。

在臨床研究中，venetoclax 單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM）患者，特別是對(duì)攜帶t（11;14）的患者具有良好的治療前景。Kumar 等[24]的Ⅰ期臨床試驗(yàn)共納入66 例RRMM 患者接受venetoclax 單藥治療?；颊呖傮w反應(yīng)率（overall response rate，ORR）為21%，攜帶t（11;14）患者的ORR 為40%，其中27%的患者達(dá)到非常好的部分緩解（very good partial remission，VGPR）或更好的治療效果（≥VGPR）。此外，10 例Bcl-2/Bcl-XL 高表達(dá)患者的ORR 為80%。因此該研究認(rèn)為t（11;14）和Bcl-2 高表達(dá)可作為預(yù)測(cè)患者對(duì)venetoclax 敏感的生物標(biāo)志物。

在Kaufman 等[25]進(jìn)行venetoclax 聯(lián)合地塞米松（VenDex）治療t（11;14）RRMM 患者的開放性多中心Ⅰ期和Ⅱ期研究中，患者ORR 分別為60% 和48%，12 個(gè)月持續(xù)緩解的患者分別占50% 和61%，達(dá)到≥VGPR 的患者分別占30%和36%。該研究將其結(jié)果與venetoclax 單藥治療的結(jié)果相比[24]，雖然跨研究比較具有挑戰(zhàn)性，但其依然認(rèn)為VenDex 在t（11;14）RRMM 患者中表現(xiàn)出了期望的治療效果。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)[26]評(píng)估了venetoclax 聯(lián)合硼替佐米和地塞米松（VenBd）治療RRMM 患者的療效。結(jié)果顯示，在t（11;14）、Bcl-2高表達(dá)或二者均有的RRMM 患者中，試驗(yàn)組（VenBd）的ORR 高于對(duì)照組（PboBd）（85%vs.70%），試驗(yàn)組達(dá)到≥VGPR 的患者比例更高且有更長(zhǎng)的PFS。其中在攜帶t（11;14）的患者中，試驗(yàn)組與對(duì)照組ORR 分別為90% 和47%（P＜0.01），達(dá)到≥VGPR 的患者分別占70%和27%（P=0.02）。而在Bcl-2 高表達(dá)組中，試驗(yàn)組與對(duì)照組的mPFS 分別為22.4 個(gè)月和9.9 個(gè)月，達(dá)到≥VGPR 的患者分別占71% 和28%（P＜0.01）。在無t（11;14）且Bcl-2 低表達(dá)的患者中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的mPFS 均無顯著性差異（15.3 個(gè)月vs.12.2 個(gè)月，P=0.36）。因此該研究認(rèn)為，venetoclax 可改善攜帶t（11;14）或Bcl-2 高表達(dá)的RRMM 患者的治療反應(yīng)和PFS，這為t（11;14）RRMM 患者的治療提供了指導(dǎo)意義。

在Boccon-Gibod 等[27]的臨床試驗(yàn)中，venetoclax聯(lián)合卡非佐米和地塞米松治療RRMM 患者。結(jié)果顯示，所有患者ORR 為35.7%，t（11;14）患者的ORR為100%，而t（11;14）陰性患者均未達(dá)到部分緩解。因此，KVenD 治療方案在t（11;14）亞組具有顯著的療效。

3 結(jié)語與展望

目前，雖然t（11;14）被歸類為標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳異常，但多項(xiàng)研究并不認(rèn)同。通過對(duì)其進(jìn)行UAMS 分類，可以將t（11;14）MM 亞群分為兩種亞型且不同藥物治療對(duì)其預(yù)后產(chǎn)生不同的影響。t（11;14）或Bcl-2的表達(dá)可能是預(yù)測(cè)RRMM 患者對(duì)venetoclax 反應(yīng)的生物標(biāo)志物，且venetoclax 聯(lián)合治療方案為進(jìn)一步改善t（11;14）RRMM 患者的預(yù)后帶來希望，未來venetoclax 聯(lián)合方案可能是該亞群的一線治療方案。但仍有需要解決的問題：t（11;14）亞群分型可根據(jù)分子分類特點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步治療研究；venetoclax 聯(lián)合治療MM 的安全性有待進(jìn)一步研究；venetoclax 是否可以聯(lián)合骨髓移植在RRMM 中發(fā)揮作用；venetoclax 治療新診斷t（11;14）MM 療效有待研究。