2021年3月23日，海軍軍醫(yī)大學王紅陽、陳磊及中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心高棟為共同通訊作者在Advanced Science（IF=16）上發(fā)表了題為“Single‐Cell Transcriptome Analysis Uncovers Intratumoral Heterogeneity and Underlying Mechanisms for Drug Resistance in Hepatobiliary Tumor Organoids”的論文，該研究產(chǎn)生了七種源性肝膽腫瘤類器官，以通過單細胞RNA測序探索異質(zhì)性和進化。該研究發(fā)現(xiàn)具有上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化狀態(tài)的HCC272被證明具有廣譜耐藥性。通過檢查癌癥干細胞標記（例如PROM1、CD44和EPCAM）的表達模式，發(fā)現(xiàn)CD44陽性群體可能在HCC272中產(chǎn)生耐藥性。UMAP和偽時間分析確定了腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和獨特的進化軌跡，其中CTNNB1、甘油醛3-磷酸脫氫酶（GAPDH）和NEAT1優(yōu)勢表達簇是常見的跨肝膽類器官。CellphoneDB分析進一步暗示具有低氧信號富集的代謝優(yōu)勢類器官可上調(diào)CD44亞組中NEAT1的表達并介導依賴Jak-STAT途徑的耐藥性。此外，在多個類器官中共享的代謝優(yōu)勢簇具有相似的特征基因（GAPDH、NDRG1、ALDOA和CA9）。GAPDH和NDRG1的組合是一個獨立的危險因素，也是患者生存的預測指標。

該研究為肝膽腫瘤異質(zhì)性提供了重要見解，尤其是CSC分布的多樣性和細胞進化軌跡的復雜性。同時，揭示了CD44陽性亞群是通過過度激活Jak-STAT信號通路來引起耐藥性的，Jak-STAT信號通路是由缺氧負荷中上調(diào)的NEAT1誘導的。但還需要進行更大樣本量進一步研究，以更好地闡明切除或藥物治療后腫瘤異質(zhì)性與不良臨床特征之間的關系。