屈睿升，周晏儀，張耀明，周棟

（1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 血管外科，甘肅 蘭州 730030；2.中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所，甘肅 蘭州 730030）

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)導(dǎo)致的靜脈回流障礙性疾病，常發(fā)生于下肢。栓子脫落可引起肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism，PE），DVT與PE統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），是同種疾病在不同階段的表現(xiàn)形式[1]。全球范圍內(nèi)DVT和PE均有很高發(fā)病率，在美國(guó)每年約新發(fā)60萬(wàn)例VTE患者，發(fā)病率約1‰～2‰，其中30%患者表現(xiàn)為突發(fā)致死性PE[2-5]。亞洲國(guó)家VTE并不少見(jiàn)，以我國(guó)為例，隨著診療水平的提高及居民健康意識(shí)的增加，其確診數(shù)逐年上升，張偉等[6]對(duì)北京醫(yī)院的研究分析表明，1962—2009年1650例尸檢病例中PE檢出率為3.4%。PE突出的高發(fā)病率（僅次于心、腦血管疾病）和高病死率（僅次于腫瘤、心肌梗死）[7]，已成為導(dǎo)致院內(nèi)患者非預(yù)期死亡的主要疾病。通過(guò)VTE的預(yù)防和及時(shí)診治可以很大程度減少致死性PE的出現(xiàn)。對(duì)住院患者，尤其是行動(dòng)不便的外科手術(shù)患者，一旦明確急性VTE，通常首選抗凝藥物治療，可以避免栓子蔓延，同時(shí)促使人體自身纖溶機(jī)制消融已產(chǎn)生的血栓[8]。然而當(dāng)急性VTE患者出現(xiàn)抗凝禁忌或抗凝治療失敗時(shí)，置入下腔靜脈濾器（inferior vena cava filters，IVCF）物理攔截下肢及盆腔靜脈系統(tǒng)的血栓脫落成為預(yù)防PE的重要手段[9-11]。

21世紀(jì)初IVCF的使用數(shù)量迅速增加，IVCF相關(guān)的并發(fā)癥如傾斜、移位、斷裂、血栓形成、下腔靜脈穿孔等逐漸凸顯[12]，使得置入IVCF的爭(zhēng)議日益增多[13]，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)致力于新型IVCF研制以避免上述不良事件的發(fā)生。本研究從IVCF的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及新型IVCF研究進(jìn)展兩個(gè)方面綜合介紹了其發(fā)展歷史、分型和缺陷，并針對(duì)現(xiàn)在研究的新型IVCF存在的問(wèn)題，提出新的解決構(gòu)想，展望對(duì)人體副作用小、無(wú)需二次手術(shù)取出的IVCF的開發(fā)，早日投入臨床使用。

1 IVCF 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

應(yīng)用外科技術(shù)預(yù)防血栓脫落的歷史可追溯到19 世紀(jì)30年代[14]，股靜脈或下腔靜脈縫扎、折疊、夾閉等術(shù)式相繼提出并使用，但因其明顯改變了正常血流動(dòng)力學(xué)特征及術(shù)后的高病死率被淘汰。1967年Mobin-Uddin濾器的上市揭開了下腔靜脈腔內(nèi)治療的序幕，經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的探索，逐漸研發(fā)出由不同材料制成的、形狀各異的IVCF。目前臨床應(yīng)用的IVCF多由鎳鈦合金制成，具有傘形，梭形，螺旋形等結(jié)構(gòu)，在放射線或超聲指引下經(jīng)皮穿刺送入下腔靜脈預(yù)定位置后恢復(fù)原始形狀，通過(guò)網(wǎng)狀過(guò)濾結(jié)構(gòu)捕獲血凝塊[15]。根據(jù)使用情況，可分為永久型、臨時(shí)型及可選擇回收型IVCF。

永久型IVCF雖有效攔截血栓降低了致死性PE的患病率，但置入人體后除非手術(shù)切開腔靜脈否則無(wú)法取出，患者需終生接受抗凝治療，同時(shí)置入的濾器遠(yuǎn)期斷裂、移位、栓塞、癥狀性下腔靜脈穿孔等出現(xiàn)率也較高[16]。據(jù)報(bào)道，濾器穿透下腔靜脈會(huì)導(dǎo)致胰腺炎、膿腫形成、十二指腸出血、主動(dòng)脈損傷、輸尿管損傷和脊柱損傷等[17-20]，導(dǎo)致使用永久型IVCF的患者最終病死率沒(méi)有下降[21]。因此，既可有效攔截血栓、又能在適當(dāng)時(shí)間內(nèi)取出（研究分析顯示在植入后29～54 d內(nèi)取出獲益[22]）的可回收型IVCF逐漸成為臨床應(yīng)用的主流，永久型IVCF的治療時(shí)代已經(jīng)結(jié)束。

臨時(shí)型IVCF通過(guò)與外部的導(dǎo)管和固定設(shè)備相接，便于回收且對(duì)下腔靜脈損傷較小，但其連接導(dǎo)管長(zhǎng)期留置且與外界相通，增加了感染機(jī)會(huì)，并且一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)其療效并不優(yōu)于單純抗凝治療[23]，臨床應(yīng)用較少。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）僅批準(zhǔn)了一款臨時(shí)型IVCF（Angel Catheter）上市使用[24]，適用于重癥患者的床旁置入，同時(shí)可用于輸液。

可回收型IVCF添加了用于回收的鉤狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)患者VTE風(fēng)險(xiǎn)期過(guò)后，可通過(guò)介入手術(shù)取出。但使用時(shí)需注意濾器若長(zhǎng)期滯留體內(nèi)，易通過(guò)炎性刺激等激發(fā)血管內(nèi)皮過(guò)度增生，使得IVCF回收鉤或支撐臂嵌入靜脈壁，甚至濾器斷裂、穿透腔靜脈壁[25-27]，強(qiáng)行取出時(shí)可致血管壁撕裂，引起嚴(yán)重并發(fā)癥，這時(shí)需要使用復(fù)雜的技術(shù)（例如應(yīng)用支氣管鉗、導(dǎo)絲成袢技術(shù)、激光輔助去除以及腹腔鏡手術(shù)）將其收回[17,28-30]。FDA曾于2010年和2014年分別發(fā)表聲明建議臨床醫(yī)生當(dāng)患者VTE高危期過(guò)后及時(shí)取出濾器，以減少此類并發(fā)癥，雖然此指南發(fā)布后濾器的使用量有所下降，但是可回收型IVCF的取出率仍然很低，據(jù)報(bào)道，美國(guó)2012年濾器的取出率為6.9%而2016年上升到22.1%，2021年一項(xiàng)單中心統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示回收率僅上升為31.4%[31-34]。另外，有研究[35-36]表明患者依從性低、不能堅(jiān)持隨訪也限制了IVCF的回收率。近年來(lái)我國(guó)醫(yī)院每年在臨床中使用可回收型IVCF約5萬(wàn)個(gè)以上，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)有關(guān)平均回收率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果[37-38]。慈紅波等[39]對(duì)108例置入IVCF的患者進(jìn)行了單中心回顧性分析，通過(guò)采用抓捕器圈套取出、Loop技術(shù)及配合活檢鉗技術(shù)最終取出成功率為93.5%，其中濾器取出失敗的主要原因?yàn)闉V器傾斜導(dǎo)致濾器回收鉤貼壁。我國(guó)單中心IVCF取出率較高的原因與多種輔助取出技術(shù)的應(yīng)用有關(guān)，但其研究局限性為樣本量較少，未來(lái)需進(jìn)行多中心的大樣本統(tǒng)計(jì)分析以得出平均回收率?？苫厥招虸VCF除外目前回收率不高和一定的回收手術(shù)并發(fā)癥缺陷之外，二次手術(shù)也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和手術(shù)醫(yī)生的射線曝光量，其發(fā)展應(yīng)用進(jìn)入瓶頸階段，無(wú)需再次手術(shù)取出的IVCF成為研究的目標(biāo)。

2 新型IVCF 的研究動(dòng)態(tài)

2.1 藥物洗脫IVCF

基于心臟介入治療的啟發(fā)，研究者們認(rèn)為使用例如抗平滑肌增生、抗凝、抗炎等藥物涂覆的載藥下腔靜脈濾器（Drug-Eluting IVCF）會(huì)像藥物洗脫支架一樣降低血管局部的炎性應(yīng)答、阻止血管內(nèi)膜的過(guò)度增生，延長(zhǎng)IVCF的留置時(shí)間并便于回收，從而推動(dòng)IVCF的進(jìn)一步發(fā)展。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在上述過(guò)程中起關(guān)鍵作用，研究[40-41]將MMP抑制劑（MMPI）與聚乳酸-乙醇酸的混合溶液噴涂在可回收IVCF表面，通過(guò)IVCF支撐柱與下腔靜脈壁接觸部位緩慢釋放MMPI，抑制MMP活性，從而抑制平滑肌細(xì)胞遷移，減少新內(nèi)膜增生，并在動(dòng)物模型體內(nèi)證實(shí)其可有效增加管腔面積，預(yù)防血栓形成。最新的研究在濾器傳統(tǒng)的血栓攔截功能基礎(chǔ)上也取得了突破，F(xiàn)altas等[42]設(shè)想使用涂有針對(duì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞表面標(biāo)志物特異性抗體的藥物洗脫IVCF將吸引并裂解癌細(xì)胞，理論上減少腫瘤細(xì)胞通過(guò)靜脈系統(tǒng)的血源性播散，這一假說(shuō)賦予了IVCF新的功能，但目前未見(jiàn)進(jìn)一步的研究報(bào)道。

2.2 可轉(zhuǎn)換IVCF

可轉(zhuǎn)換IVCF的設(shè)計(jì)理念為當(dāng)VTE高危風(fēng)險(xiǎn)期過(guò)后，允許濾器結(jié)構(gòu)在體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)換，由過(guò)濾網(wǎng)變形為開放式支架，以期降低IVCF遠(yuǎn)期并發(fā)癥。Gao等[43]使用醫(yī)用不銹鋼絲設(shè)計(jì)并制作可轉(zhuǎn)換IVCF主體結(jié)構(gòu)（包括固定臂與過(guò)濾絲），并制成可降解L-丙交酯-ε-己內(nèi)酯聚合物開關(guān)以束縛過(guò)濾絲構(gòu)成錐形濾網(wǎng)結(jié)構(gòu)，在犬模型體內(nèi)研究中無(wú)需二次手術(shù)干預(yù)（共聚物開關(guān)降解后，束縛作用消失）即可自我轉(zhuǎn)換為下腔靜脈支架，實(shí)現(xiàn)75.5%的平均血栓捕獲效率。一款2017年獲得FDA批準(zhǔn)的Sentry過(guò)濾器，主體為鎳鈦合金支架，具有可降解的聚對(duì)二氧環(huán)烷酮約束裝置，可在PE高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期提供過(guò)濾功能，并在置入60 d后降解約束裝置完成形狀轉(zhuǎn)換。一項(xiàng)納入129例DVT或PE患者的多中心研究[44]顯示，在長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪中，96.4%的患者觀察到Sentry過(guò)濾器成功轉(zhuǎn)換，且所有病例未出現(xiàn)癥狀性PE。最新一款已臨床應(yīng)用的VenaTech CIVCF，多中心的回顧性研究[45]表明，在149例患者中置入VenaTech濾器，6個(gè)月后64.4%的患者渡過(guò)了VTE高風(fēng)險(xiǎn)期并嘗試了濾器轉(zhuǎn)化，成功率96.9%，轉(zhuǎn)換組的濾器相關(guān)并發(fā)癥也明顯低于非轉(zhuǎn)換組，但其轉(zhuǎn)換需通過(guò)介入操作取出過(guò)濾器約束帽，并且上述可轉(zhuǎn)換IVCF轉(zhuǎn)換后的金屬支架無(wú)法取出，對(duì)腔靜脈的遠(yuǎn)期影響仍需要長(zhǎng)期的隨訪觀察。

2.3 生物可降解IVCF

生物可降解材料已廣泛應(yīng)用于醫(yī)用縫線、藥物釋放體系、組織工程等領(lǐng)域，全吸收式可降解冠脈支架已進(jìn)入臨床研究階段，被認(rèn)為開啟了冠脈介入治療的新篇章。生物可降解IVCF可完全被機(jī)體吸收，避免了二次手術(shù)，成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。Yang等[46]運(yùn)用左旋聚乳酸（PLLA）制備了一款沙漏狀可降解IVCF，通過(guò)導(dǎo)管釋放后可利用材料的形狀記憶效應(yīng)實(shí)現(xiàn)自我膨脹，并具有足夠的徑向支撐力，體外降解實(shí)驗(yàn)顯示濾器可在6個(gè)月內(nèi)保持原始的尺寸和結(jié)構(gòu)，之后逐步降解，但人體內(nèi)環(huán)境相對(duì)比較復(fù)雜，濾器在體內(nèi)的降解過(guò)程仍需進(jìn)一步研究。Zhang等[47]利用聚乙醇酸制成錐形過(guò)濾部分，聚己內(nèi)酯為原料構(gòu)成支架部分，設(shè)計(jì)了一款可降解IVCF，在超聲引導(dǎo)下置入10只犬模型體內(nèi)，全部實(shí)驗(yàn)犬存活6周后切除置入段下腔靜脈行大體標(biāo)本檢查發(fā)現(xiàn)90%的濾網(wǎng)已完全降解，管壁無(wú)明顯狹窄，但組織學(xué)檢查見(jiàn)血管內(nèi)膜和中膜明顯增厚，顯示強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。Eggers等[48-51]采用聚二惡烷酮制備了可完全降解IVCF，在體外模擬循環(huán)系統(tǒng)及豬模型中驗(yàn)證了其具備優(yōu)良的生物相容性和栓子捕獲效率，可在至少5周保持足夠的抗張強(qiáng)度以預(yù)防PE的發(fā)生，并且首次前瞻性的對(duì)8例VTE高危患者置入了可吸收IVCF，在整個(gè)研究進(jìn)程中未發(fā)生PE及IVCF相關(guān)不良事件，臨床有效率100%。這些說(shuō)明了可降解IVCF的臨床應(yīng)用潛力，但如何設(shè)計(jì)材料，保證濾器所攔截的血栓吸收之前IVCF保持應(yīng)有的強(qiáng)度，從而防止血凝塊或降解片段再次栓塞的問(wèn)題目前沒(méi)有明確的研究數(shù)據(jù)證實(shí)，擁有可控降解特點(diǎn)的新型IVCF是一個(gè)明確的研發(fā)目標(biāo)。

3 新型IVCF 的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

IVCF阻攔血栓的功效依賴于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，其結(jié)構(gòu)也影響下腔靜脈血流動(dòng)力學(xué)。通過(guò)計(jì)算機(jī)仿真模擬分析不同結(jié)構(gòu)的過(guò)濾單元以及不同支撐桿數(shù)目對(duì)濾器性能的影響，為結(jié)構(gòu)最優(yōu)化、血流動(dòng)力學(xué)影響最小化的新型IVCF研究提供了更有效的方法。Feng等[52]使用有限元技術(shù)和計(jì)算流體力學(xué)探究了新型可轉(zhuǎn)換IVCF在血管置入和變形過(guò)程中，濾器結(jié)構(gòu)與濾器變形行為、血管壁應(yīng)力分布和濾器支撐剛度的相互作用機(jī)理和影響，研究結(jié)果表明在過(guò)濾器轉(zhuǎn)化為支架之前，更容易導(dǎo)致血管壁損傷，而轉(zhuǎn)換之后濾器與血管的應(yīng)力作用以及血流動(dòng)力學(xué)影響均有所減少，并在動(dòng)物模型體內(nèi)驗(yàn)證了其模擬過(guò)程的準(zhǔn)確性。楊彩紅等[53]通過(guò)對(duì)支撐桿數(shù)目為8、10、12的IVCF模型進(jìn)行徑向支撐力測(cè)試，研究顯示其支持力隨支撐桿數(shù)目的添加而減小，自擴(kuò)張性能則與之相反。這一研究方法將為新型IVCF的結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)提供更科學(xué)的參考與理論依據(jù)。

4 小結(jié)與展望

IVCF長(zhǎng)期留置體內(nèi)引發(fā)的一系列嚴(yán)重并發(fā)癥已經(jīng)受到國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，以至于美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）發(fā)布的第10版VTE抗栓治療指南以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組制定的第3版深靜脈血栓形成的診斷和治療指南中均提到不推薦對(duì)單純抗凝治療的急性DVT或PE患者常規(guī)應(yīng)用IVCF，但指南對(duì)IVCF預(yù)防和減少PE發(fā)生的作用予以了肯定，因此IVCF臨床應(yīng)用的關(guān)鍵在于嚴(yán)格把握其植入適應(yīng)證。目前指南推薦的絕對(duì)適應(yīng)證為：抗凝治療有禁忌或有并發(fā)癥，或在充分抗凝治療的情況下仍發(fā)生PE者；相對(duì)適應(yīng)證為：⑴髂、股靜脈或下腔靜脈內(nèi)有漂浮血栓；⑵急性DVT擬行導(dǎo)管接觸性溶栓（CDT）、經(jīng)皮機(jī)械性血栓清除術(shù)（PMT）或手術(shù)取栓等血栓清除術(shù)者，具有急性DVT、PE高危因素的行腹部、盆腔或下肢手術(shù)的患者。

為減少濾器相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，臨床應(yīng)用首選可回收型IVCF，但因其較低的取出率、需要二次侵入性操作以及增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等缺陷飽受爭(zhēng)議。在倡導(dǎo)推廣應(yīng)用更細(xì)致的患者管理和臨床隨訪來(lái)提高IVCF取出率的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研發(fā)出一款理想的IVCF迫在眉睫，意義重大。綜上所述，我們認(rèn)為新型IVCF應(yīng)具備以下功能：可有效攔截血凝塊，以防止新發(fā)或復(fù)發(fā)PE；在VTE高風(fēng)險(xiǎn)期結(jié)束后可遠(yuǎn)程控制轉(zhuǎn)換或整體同步降解；濾器固定良好，保持良好的徑向支撐性能同時(shí)不損傷腔靜脈壁；具有良好生物相容性；對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較?。豢稍谟跋駥W(xué)檢查中清晰顯影便于隨訪。相信隨著材料學(xué)、組織工程領(lǐng)域的深入研究與發(fā)展，可早日研制出臨床療效優(yōu)異、并發(fā)癥極少的新型IVCF。