顧洪柱，許家瑞，李博，杜亞明

（錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 血管外科，遼寧 錦州 121001）

下肢動脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）是臨床中常見的外周動脈系統(tǒng)疾病，隨著社會的發(fā)展，生活水平不斷的提高，人口老年化的進展及血管外科水平的不斷進步，其發(fā)生率趨勢不斷上升[1]。目前鑒于支架植入術安全、便于操作且在長段復雜性病變方面能夠提供十分可靠和有效的即刻影像學結果等優(yōu)點，現(xiàn)已廣泛應用于治療下肢動脈硬化閉塞癥[2]。盡管血管外科診療技術的不斷進步使得下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者的預后較前明顯提升，但研究發(fā)現(xiàn)股腘動脈支架1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）發(fā)生率仍高達20%～40%[3-6]。由此可見，ISR的早發(fā)現(xiàn)和早處理對患者的預后尤為重要，有研究[7-8]表明支架植入術ISR與營養(yǎng)學及炎癥反應等指標相關。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和白蛋白作為炎癥和營養(yǎng)不良的生物標志物，在病理生理途徑中發(fā)揮關鍵作用[9-11]。目前關于危重疾病的預后數(shù)據(jù)表明，CRP/白蛋白比值（C-reactive protein and albumin ratio，CAR）反映了CRP和白蛋白水平之間的平衡[12]，下肢動脈硬化閉塞及ISR本質(zhì)上是一種炎癥性反應過程，CAR與下肢動脈支架植入術后ISR的關系尚不清楚，因此，本研究評估CAR對植入術后ISR及嚴重程度預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析在2017年1月—2019年5月期間錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院186例行下肢動脈支架植入術的患者臨床資料。男119例，女67例；年齡39～82歲，平均年齡63歲。本研究得到醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納人標準和排除標準

納入標準：⑴符合下肢動脈粥樣硬化閉塞癥診斷標準；⑵術前無重大疾病，可耐受手術者；⑶同意行下肢動脈支架植入術者。排除標準：⑴既往有外周動脈血管重建、急性冠狀動脈綜合征、主動脈夾層、血管炎和惡性腫瘤的患者；⑵術前已知或懷疑存在感染性疾病的患者；⑶術前有下肢潰瘍和急性血栓栓塞性閉塞引起的急性肢體缺血的患者；⑷慢性胃炎及炎癥性腸病等消化系統(tǒng)疾病的患者；⑸術前合并其它臟器存在嚴重基礎疾病者。

1.3 觀察指標和終點事件

從錦州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收集基礎臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、踝肱指數(shù)（ABI）、糖尿病、高血壓及高脂血癥等病史。術后檢測血常規(guī)及血生化，收集患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)，單核細胞計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、CRP水平，空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇等的檢查結果。

患者預后情況通過門診復查，觀察全部患者的ISR情況及嚴重程度?；颊咝g后隨訪12個月，隨訪截止為2020年5月31日。隨訪事件的主要終點是患者行下肢動脈造影或CTA診斷為ISR。ISR的定義為血管支架部位或者支架邊緣5 mm范圍內(nèi)血管狹窄≥50%[13-14]。

1.4 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行處理。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，兩組間使用χ2檢驗進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間采用獨立雙樣本t檢驗分析連續(xù)變量的差異。采用Logistic回歸模型進行多因素分析。采用ROC曲線下面積（AUC）及其95%可信區(qū)間（CI）評價CAR對下肢動脈粥樣硬化狹窄隨訪期發(fā)生ISR及嚴重程度的預測價值；以雙側P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 下肢動脈支架植入術后患者一般資料以及各項檢查結果分析

隨訪12 個月期間，下肢動脈造影發(fā)現(xiàn)54 例（29.0%）ISR患者。結果顯示，與非ISR組相比較，ISR組男性、吸煙及糖尿病人數(shù)比例明顯升高，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而在年齡、BMI、高血壓、Fontaine III、IV期及高脂血癥方面，ISR組和非ISR組未發(fā)現(xiàn)明顯差異（均P>0.05）。ISR組CRP值以及CAR高于非ISR組患者，而白蛋白值和ABI值低于非ISR組患者，兩組差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）（表1）。

表1 兩組下肢動脈支架植入術后患者一般資料以及各項檢查結果分析（續(xù)）Table 1 The general information of the two groups of patients after lower extremity artery stent implantation and the analysis of the results of each examination(continued)

表1 兩組下肢動脈支架植入術后患者一般資料以及各項檢查結果分析Table 1 The general information of the two groups of patients after lower extremity artery stent implantation and the analysis of the results of each examination

2.2 下肢動脈支架植入術后ISR 患者多因素分析

將單因素分析中與支架植入術后ISR的因素設為自變量，納入Logistic多因素回歸分析中。多因素分析表明，男性（P=0.023）、有糖尿病（P=0.002）、吸煙（P=0.023）、低白蛋白（P=0.007）以及高CRP（P<0.001）是下肢動脈支架植入術后ISR的獨立危險因素（表2）。

表2 影響下肢動脈支架植入術后ISR 因素的Logistic 回歸分析結果Table 2 Logistic regression analysis of factors for ISR after lower extremity artery stenting

2.3 白蛋白、CRP 和CAR 對下肢動脈支架植入術后ISR 的預測價值

通過對比ROC曲線可見，CAR的AUC（AUC=0.846，95%CI=0.797～0.894）明顯高于CRP（AUC=0.835，95%CI=0.783～0.887）和白蛋白（AUC=0.822，95%CI=0.776～0.867）（圖1）。CAR最佳截斷值是0.6，此時敏感度特異度分別為70.4%、87.2%，預示著CAR>0.6時，下肢動脈支架植入術后ISR的發(fā)生率較高（表3）。

圖1 白蛋白、CRP 和CAR 在預測下肢動脈支架植入術后ISR 的ROC 曲線的比較Figure 1 Comparison of ROC curves of albumin,C-reactive protein,and CAR in predicting ISR after lower extremity artery stenting

表3 白蛋白、CRP 和CAR 對下肢動脈支架植入術后ISR 的預測價值Table 3 Predictive value of albumin,C-reactive protein,and CAR for ISR after lower extremity artery stenting

2.4 白蛋白、CRP 和CAR 對支架植入術后再狹窄程度的預測價值

以ISR是否>75 % 分為輕度組30 例（ISR≤75%）和重度組24例（ISR>75%），重度組的CRP和CAR水平高于輕度組（ISR≤75%），而白蛋白水平低于輕度組，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）（表4）。通過比較ROC曲線可見，CAR的AUC（AUC=0.662，95%CI=0.544～0.781）高于CRP（AUC=0.646，95%CI=0.527～0.765）和白蛋白（AUC=0.630，95%CI=0.509～0.752）（圖2）。CAR>1.066時，預示著下肢動脈支架植入術后ISR的嚴重程度較高，此時敏感度特異度分別為75%、42.4%（表5）。

表4 白蛋白、CRP 和CAR 對支架植入術后ISR 嚴重程度的結果分析Table 4 Outcome analysis of ISR severity after stenting with albumin,C-reactive protein,and CAR

圖2 白蛋白、CRP 和CAR 在預測支架植入術后ISR 嚴重程度的ROC 曲線的比較Figure 2 Comparison of ROC curves of albumin,C-reactive protein,and CAR in predicting ISR severity after stenting

表5 白蛋白、CRP 和CAR 對支架植入術后ISR 嚴重程度的預測價值Table 5 The predictive value of albumin,C-reactive protein,and CAR for ISR severity after stent implantation

3 討論

下肢動脈硬化閉塞癥是中老年人常見的臨床綜合征。支架植入術作為下肢動脈粥樣硬化閉塞癥主要治療手段之一，已經(jīng)廣泛應用到臨床中，但其支架植入術后通暢率不夠理想。因此，有效預測下肢動脈支架植入術患者ISR及嚴重程度，對于血管外科醫(yī)師具有重要的臨床價值。

炎癥在動脈粥樣硬化的各個階段和外周動脈的嚴重程度中扮演重要角色[15-17]。血清CRP是血生化中最常用的炎癥標志物，其被認為與外周動脈疾病的嚴重程度有關[18-19]。雖然確切的機制尚不完全清楚，但CRP已被證明與內(nèi)皮祖細胞的損害，膠原的降解，纖溶物質(zhì)的破壞，補體系統(tǒng)的激活，并可能參與巨噬細胞攝取低密度脂蛋白膽固醇，使其變成泡沫細胞等過程有關[20-21]。由此可見，CRP水平的升高與周圍動脈疾病的存在和嚴重程度有關。另有研究[22-23]表明低白蛋白血癥與內(nèi)皮功能受損、血液粘度增加、血小板活化和聚集以及血小板衍生的血管調(diào)節(jié)介質(zhì)合成增加有關。較低的白蛋白水平也代表了患者的炎癥狀態(tài)[24]。白蛋白水平與ISR嚴重程度的關系可以通過上述機制來解釋。

在本研究中，下肢動脈支架植入術后ISR發(fā)生率29.0%，這與早前的研究的結果基本一致[6,25]。本研究也表明男性、吸煙及糖尿病患者有較高ISR發(fā)生率，ISR組血清CRP和CAR高于非ISR組患者，而白蛋白值和ABI值低于非ISR組患者。進一步Logistic多因素回歸分析，男性、吸煙、有糖尿病、低白蛋白以及高血清CRP是下肢動脈支架植入術后ISR的獨立危險因素。Ridker等[26-27]的研究表明CRP能促進動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化血栓形成。Morisaki等[28]研究指出血清白蛋白水平的降低與ISR發(fā)生率的增加和預后有關。這些以往的研究結果與本研究的結果相符合。有文獻[29]報道Fontaine 分期是也是ISR危險因素，而本研究中手術患者均為FontaineIII、IV期，ISR并無明顯差異。我們分析FontaineIII、IV期統(tǒng)稱為嚴重肢體缺血，預后結果可能存在無明顯差異的情況。

鑒于血清CRP水平、白蛋白水平與炎癥反應和營養(yǎng)狀態(tài)的相關性，且下肢動脈支架手術帶來的創(chuàng)傷性應激反應也會引起炎癥和營養(yǎng)不良，因此近年來有學者認為術后CAR比值可能更好地反應炎癥狀態(tài)，而且與ISR有關，但無相關研究。本研究結果顯示，術后ISR組的CAR比值遠高于非ISR組。發(fā)現(xiàn)除踝肱指數(shù)外，白蛋白、血清CRP及CAR等也是ISR的獨立危險因素，這與Bleda等[30]和Shirasu等[31]的結果相一致。本研究與其他研究不同，發(fā)現(xiàn)CAR也可作為ISR及嚴重程度的獨立預測因子，而且CAR比單獨的CRP和白蛋白更準確。在支架植入術后ISR的預測價值分析中，CAR的AUC明顯高于CRP和白蛋白的AUC。CAR最佳截斷值是0.6，此時敏感度特異度分別為70.4%、87.2%，預示著CAR>0.6時，下肢動脈支架植入術后ISR的發(fā)生率更高。在支架植入術后ISR嚴重程度的預測價值分析中，ROC曲線顯示，重度組的CRP和CAR水平高于輕度組，而白蛋白水平低于輕度組。通過對比ROC曲線可見，CAR的AUC高于CRP積和白蛋白的AUC。CAR>1.066時，預示著下肢動脈支架植入術后的ISR嚴重程度更高，此時敏感度特異度分別為75%、42.4%。

本研究存在局限性：首先，本研究是回顧性研究，樣本量相對較少；其次，本研究排除了外周動脈血管重建及急性血栓栓塞性閉塞引起的急性肢體缺血的患者，這意味著該結果不能推廣到所有患者；第三，在預測支架植入術后ISR嚴重程度ROC曲線分析中，CAR的AUC值相對較小，因此應該通過更大規(guī)模、前瞻性的研究來證實。

綜上所述，在預測下肢動脈支架植入術患者ISR及嚴重程度的方面，CAR比單獨的CRP和白蛋白更準確。因此，CAR作為一種廉價、易得的生物學指標，可用于臨床中下肢動脈支架植入術患者ISR及嚴重程度的早期預測。在臨床工作中應予以足夠重視，制定合理的必要干預方案以改善患者預后。