邵家豪 李超張賢

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附屬醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214071

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)在當(dāng)下人口老齡化問(wèn)題日趨嚴(yán)重的情況下儼然成為了亟待解決的社會(huì)公共健康問(wèn)題，其最大的特征就是骨量的丟失、骨微觀結(jié)構(gòu)的改變。這種改變的產(chǎn)生主要是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)使得骨穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致的[1]。近年來(lái)，大量研究發(fā)現(xiàn)自噬在維持成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞正常生理功能方面具有重要作用，自噬既能夠參與到破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化時(shí)線粒體活性氧的生成[2-3]，又能夠促進(jìn)成骨前體細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的過(guò)程[4]，在對(duì)骨質(zhì)疏松模型大鼠的自噬相關(guān)基因Atg7失活研究[5]中發(fā)現(xiàn)當(dāng)自噬的關(guān)鍵啟動(dòng)基因Atg7[6]被失活，即抑制自噬時(shí)會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化的降低從而導(dǎo)致體外骨吸收的降低，這些都證明了我們自噬與骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展具有密不可分的關(guān)系。本文就自噬的信號(hào)通路在骨質(zhì)疏松癥方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望為進(jìn)一步探究自噬信號(hào)通路的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制，選擇適當(dāng)?shù)母深A(yù)靶點(diǎn)，充分發(fā)揮自噬對(duì)成骨、破骨細(xì)胞的有利調(diào)節(jié)作用，為臨床上治療骨質(zhì)疏松癥提供新的思路。

目前已知的關(guān)于骨質(zhì)疏松的相關(guān)通路主要集中在Wnt/β-catenin信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、PI3K/Akt信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、PPAR-γ信號(hào)通路等，同樣針對(duì)骨質(zhì)疏松癥的自噬信號(hào)通路研究也是復(fù)雜多樣的。就目前來(lái)看調(diào)控自噬的信號(hào)通路與參與骨代謝的信號(hào)通路并不是完全獨(dú)立的，相互之間也有著緊密聯(lián)系，各信號(hào)通路上、中、下游之間的傳導(dǎo)關(guān)系往往也是錯(cuò)綜復(fù)雜，各條通路之間看似相互平行，實(shí)則有可能是交叉重合，看似方向背道而馳，實(shí)則卻又起著共同的作用，與骨質(zhì)疏松有關(guān)的自噬通路的研究對(duì)于整個(gè)自噬通路來(lái)說(shuō)可能還只是冰山一角，目前關(guān)注較多的主要還是以接下來(lái)的通路為主。

1 PI3K/AKt/mTOR信號(hào)通路

磷酸酰肌醇3-激酶(phosphatidylinosital-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路是經(jīng)典的自噬信號(hào)通路之一(以下簡(jiǎn)寫(xiě)成PI3K/Akt/mTOR)，該通路主要是由上、中游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PI3K/Akt和下游效應(yīng)分子mTOR組成，最上游的PI3K分子參與到細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)、代謝、分化的過(guò)程并占據(jù)重要作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白分子的活性[7]，是一類(lèi)相互協(xié)作，目標(biāo)一致的分子大家族，為接下來(lái)的所有位于其下游的分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提供幫助，而AKt作為PI3K的下游效應(yīng)分子，在整條PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路中位于中游位置，起到承上啟下的效應(yīng)作用，受到激活而磷酸化的Akt分子可以影響到位于其下游多個(gè)效應(yīng)分子的活性，進(jìn)而影響到整個(gè)細(xì)胞周期的進(jìn)程、蛋白質(zhì)合成、自噬整個(gè)過(guò)程的進(jìn)行，PI3K/Akt的活動(dòng)在整個(gè)自噬信號(hào)通路中的地位相當(dāng)于一把關(guān)鍵性的“鑰匙”。最下游效應(yīng)分子mTOR是Akt的重要底物，并且mTOR分子歸屬于PI3K分子大家族，能夠接受并且響應(yīng)各種信號(hào)，正因?yàn)檫@一特點(diǎn)，mTOR在整個(gè)自噬信號(hào)傳導(dǎo)通路中充當(dāng)“集合點(diǎn)”的作用[8]，不僅PI3K/AKt上游信號(hào)通路最后都將匯聚到mTOR這一處，其他自噬調(diào)控通路的上游通路的信號(hào)傳導(dǎo)也都將在mTOR這個(gè)“集合點(diǎn)”匯合。就目前研究進(jìn)展來(lái)看PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是一條自噬調(diào)控過(guò)程中已知的明確的對(duì)自噬是抑制性的通路，活化后可以用來(lái)抑制自噬，保護(hù)細(xì)胞免受凋亡；相反，抑制該通路可以誘發(fā)自噬使細(xì)胞進(jìn)入凋亡流程[9]。

張森等[10]利用抑制劑對(duì)成骨細(xì)胞中PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路進(jìn)行抑制，發(fā)現(xiàn)被抑制信號(hào)通路之后成骨細(xì)胞中線粒體功能明顯下降，這說(shuō)明PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在維持成骨細(xì)胞正常生存中扮演著重要的角色。成骨細(xì)胞的主要功能是參與骨的形成，Mukherjee等[11]研究發(fā)現(xiàn)在成骨細(xì)胞分化和功能的所有階段都需要Akt活性，成骨分化是一個(gè)多步驟的過(guò)程，這些步驟中都可能存在Akt的作用靶點(diǎn)，正是這些靶點(diǎn)操控著成骨細(xì)胞的分化方向和進(jìn)程。這些研究都表明PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路參與到成骨細(xì)胞的分化過(guò)程，并且在整個(gè)分化過(guò)程中，甚至起到了類(lèi)似于“方向盤(pán)”的把控作用。Xi等[12]用大鼠骨質(zhì)疏松癥模型和培養(yǎng)的成骨細(xì)胞模型研究PI3K/Akt信號(hào)通路，在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果都表明PI3K/AKt信號(hào)通路可以通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化和骨形成來(lái)對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生抑制作用。

PI3K不僅對(duì)成骨細(xì)胞有積極作用，對(duì)破骨細(xì)胞也有著特殊的作用。Fu等[13]研究表明，在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨量丟失的情況中，破骨細(xì)胞的自噬過(guò)程會(huì)出現(xiàn)增強(qiáng)，而PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路參與介導(dǎo)了這一過(guò)程，甚至在Hall等[14]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在PI3K信號(hào)通路參與了破骨細(xì)胞骨吸收時(shí)所需的小泡胞外分泌和皺褶邊界膜形成的過(guò)程，并且抑制該通路已被證明可以阻止成熟的破骨細(xì)胞進(jìn)行骨吸收。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明PI3K參與到了破骨細(xì)胞生成和發(fā)揮功能的過(guò)程中?？偠灾?，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化、增殖的過(guò)程中起到了不可或缺的作用，破骨細(xì)胞對(duì)應(yīng)了骨的吸收，能夠消除舊的骨，成骨細(xì)胞對(duì)應(yīng)了骨的形成，能夠生成新的骨替代被吸收的骨組織，當(dāng)骨吸收能力超過(guò)骨形成能力時(shí)，骨的穩(wěn)態(tài)就被打破，出現(xiàn)“入不敷出”的情況，骨質(zhì)疏松也將緊隨其后，只有當(dāng)二者相輔相成，相互協(xié)調(diào)平衡，骨穩(wěn)態(tài)方能正常維持，這都有賴于PI3K/Akt/mTOR這條信號(hào)通路的正常傳導(dǎo)。

2 AMPK/Akt/mTOR信號(hào)通路

腺苷單磷酸激活的蛋白激酶(AMPK)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路(以下簡(jiǎn)稱AMPK/Akt/mTOR)主要是與人間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)向成骨細(xì)胞分化的過(guò)程有關(guān)。首先，AMPK是一種真核細(xì)胞內(nèi)重要的能量傳感系統(tǒng)，負(fù)責(zé)維持ATP能量產(chǎn)生與消耗之間的平衡，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的AMP/ ATP比值增加時(shí)，AMPK就會(huì)開(kāi)始干預(yù)細(xì)胞內(nèi)的能量流動(dòng)，激活能量的產(chǎn)生途徑并且關(guān)閉能量的消耗途徑來(lái)保存細(xì)胞內(nèi)的能量[15-16]。Aleksandar 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，即AMPK能夠通過(guò)早期mTOR抑制介導(dǎo)的自噬和Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸的后期激活來(lái)控制人間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。Zhang等[17]的研究發(fā)現(xiàn)在激活A(yù)MPK時(shí)可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的自噬，在這個(gè)過(guò)程中LC3B的表達(dá)會(huì)增高，成骨細(xì)胞分化和礦化能力會(huì)加強(qiáng)，而細(xì)胞外基質(zhì)的礦化對(duì)成骨細(xì)胞的功能成熟具有重要意義，并且在使用3-MA抑制成骨細(xì)胞自噬過(guò)程時(shí)，成骨分化相關(guān)標(biāo)志物如Runx2等的表達(dá)會(huì)有所下降，這說(shuō)明AMPK的活化能夠使自噬對(duì)成骨細(xì)胞的骨形成的過(guò)程產(chǎn)生促進(jìn)作用[18]。在整個(gè)人間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化過(guò)程涉及到的AMPK/AKt/mTOR信號(hào)途徑與自噬的作用機(jī)制是復(fù)雜的，按照時(shí)間順序來(lái)看，首先是AMPK信號(hào)途徑中成員的活化以及自噬的誘導(dǎo)，隨后才是Akt和mTOR的晚期活化，成骨分化過(guò)程的早期是需要AMPK介導(dǎo)的自噬參與，目的是為了使間充質(zhì)干細(xì)胞達(dá)到最佳的成骨分化狀態(tài)，接下來(lái)才是Akt進(jìn)行磷酸化，并通過(guò)Akt承上啟下的作用在成骨分化的后期來(lái)啟動(dòng)自噬負(fù)調(diào)控因子mTOR的激活開(kāi)關(guān)。及時(shí)協(xié)調(diào)的AMPK依賴性自噬和Akt /mTOR通路的活化在人間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化過(guò)程中的具有潛在重要性。

3 ERα-AMPK-Sirt1信號(hào)通路

沉默信息轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)在抑制腫瘤、維持線粒體穩(wěn)態(tài)、能量代謝、細(xì)胞衰老以及細(xì)胞死亡等多種生物學(xué)功能的調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用，楊旭浩[19]在關(guān)于SIRT1調(diào)控骨質(zhì)疏松模型大鼠的成骨細(xì)胞線粒體自噬中的作用研究發(fā)現(xiàn)SIRT1的缺失會(huì)導(dǎo)致骨量的減少，而當(dāng)其基因過(guò)表達(dá)時(shí)會(huì)出現(xiàn)骨量的增加，在Kim等[20]相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)Sirt1 能通過(guò)破骨細(xì)胞譜系細(xì)胞中的直接作用抑制骨吸收。AMPK與Sirt1之間相互作用主要體現(xiàn)在Sirt1可以通過(guò)對(duì)LKB1分子的去乙?；揎梺?lái)輔助增強(qiáng)AMPK的表達(dá)進(jìn)而引發(fā)自噬，相關(guān)研究[21]表明，AMPK被抑制后，成骨細(xì)胞凋亡數(shù)量會(huì)增加，再進(jìn)一步沉默AMPKα后，成骨細(xì)胞的凋亡效應(yīng)更加明顯，可見(jiàn)Sirt1 / AMPK 的正常激活對(duì)于成骨細(xì)胞的存活起到至關(guān)重要的作用?？偟膩?lái)說(shuō)，目前對(duì)于ERα/AMPK/Sirt1這條信號(hào)通路還是構(gòu)建在AMPK作為自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的基礎(chǔ)上，AMPK的激活可以直接誘發(fā)自噬的過(guò)程，也可以通過(guò)抑制mTOR相關(guān)表達(dá)來(lái)間接誘發(fā)自噬的產(chǎn)生。對(duì)于ERα/AMPK/Sirt1信號(hào)通路的研究才剛剛開(kāi)始，有許多未知在等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

4 ROS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

活性氧類(lèi)(ROS)是一類(lèi)化學(xué)性質(zhì)活潑、具有較高氧化活性的分子和離子的總稱，是需氧細(xì)胞代謝過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧簇，主要包括超氧陰離子、過(guò)氧化氫、羥自由基、一氧化氮等。ROS通過(guò)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡甚至導(dǎo)致細(xì)胞的壞死[22]，是氧化應(yīng)激反應(yīng)中關(guān)鍵信號(hào)分子，并且 ROS 還能在許多信號(hào)通路(包括 MAPK 和 NF-κB)的調(diào)控中充當(dāng)?shù)诙攀筟23]。線粒體既是細(xì)胞的能量工廠同時(shí)又是ROS產(chǎn)生的主要部位，相關(guān)研究[24]表明，ROS作為一種重要的信號(hào)分子，可以啟動(dòng)自噬體形成和自噬降解，起到細(xì)胞信號(hào)分子的作用[25]，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、自噬等多個(gè)生理過(guò)程，尤其是線粒體來(lái)源的ROS，在自噬發(fā)生的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，當(dāng)大量ROS類(lèi)分子在線粒體內(nèi)蓄積，可引起線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致線粒體功能異常，進(jìn)而誘導(dǎo)自噬產(chǎn)生[26]，當(dāng)自噬激活后又可通過(guò)降解過(guò)氧化氫酶更進(jìn)一步地增加細(xì)胞內(nèi)ROS的水平，最終引起自噬性細(xì)胞死亡的不良結(jié)果。SIRT3作為一種重要的線粒體蛋白，可通過(guò)穩(wěn)定線粒體膜電位的方式來(lái)保持線粒體的正常功能來(lái)抑制氧化應(yīng)激并減少活性氧(ROS)的產(chǎn)生，Gao等[27]研究證明SIRT3/SOD2途徑可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體應(yīng)激來(lái)維持成骨細(xì)胞分化和骨骼形成。Jin等[28]關(guān)于唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，H2O2分子含量變化可誘導(dǎo)成骨分化相關(guān)基因表達(dá)的下調(diào)。同時(shí)，H2O2分子的相關(guān)變化還會(huì)導(dǎo)致骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的堿性磷酸酶活性和礦化能力的下降，進(jìn)而影響到骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化的過(guò)程，王嘯等[29]在關(guān)于高鐵環(huán)境下的破骨細(xì)胞分化情況的研究中發(fā)現(xiàn)在高鐵環(huán)境下ROS水平升高，能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化,

5 NF-κB信號(hào)通路

NF-κB是哺乳動(dòng)物體內(nèi)調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、炎癥過(guò)程中的重要轉(zhuǎn)錄因子，其能夠參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答及其他應(yīng)激反應(yīng)[30]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，隨著衰老的進(jìn)展，體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)會(huì)逐漸堆積，而AGEs的堆積可以激活核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路并引發(fā)氧化應(yīng)激氧化反應(yīng)，這種通路機(jī)制被認(rèn)為與組織衰老退化有關(guān)。自噬可以通過(guò)調(diào)控該信號(hào)通路，促進(jìn)成骨分化、提高礦化能力，利于骨形成。在關(guān)于NF-κB信號(hào)通路的研究[31]中發(fā)現(xiàn)，喪失NF-κB信號(hào)功能的小鼠會(huì)顯示出以骨量減少為特征的骨質(zhì)疏松癥。NF-κB激活對(duì)于破骨細(xì)胞的骨吸收功能至關(guān)重要，當(dāng)細(xì)胞受到相關(guān)氧化應(yīng)激反應(yīng)的炎性物質(zhì)刺激時(shí)，NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將會(huì)被激活，進(jìn)而促使組織蛋白酶K( cathepsin K，CatK)、抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRAP)等與破骨方面有關(guān)的特異性基因的表達(dá)有所升高，在宏觀上就表現(xiàn)為破骨細(xì)胞數(shù)量增多，骨吸收能力的增強(qiáng)，骨密度的下降[32]，所以若要糾正骨質(zhì)疏松過(guò)程中破骨細(xì)胞強(qiáng)勢(shì)的情況時(shí)，可以考慮抑制該信號(hào)通路，如此能夠在一定程度上對(duì)破骨細(xì)胞進(jìn)行抑制起到糾正破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞不平衡關(guān)系的作用。NF-κB信號(hào)通路的受體活化需要p62，具體指p62與TRAF6相互作用并通過(guò)非典型蛋白激酶C介導(dǎo)的破骨細(xì)胞中IκB激酶(IKK)的活化來(lái)激活NF-κB信號(hào)通路。此外，NF-κB信號(hào)通路可以控制間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化的過(guò)程，NF-κB活性功能的表達(dá)能夠阻止成骨分化，自噬過(guò)程中的p62信號(hào)傳導(dǎo)可以通過(guò)減弱自噬活性進(jìn)而減弱IκB激酶/核因子-κB(IKK/NF-κB)這條經(jīng)典N(xiāo)F-κB信號(hào)通路的活性表達(dá)，反過(guò)來(lái)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。

p62，也稱為sequestosome1，是自噬和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)控制泛素化蛋白質(zhì)更新的主要調(diào)節(jié)劑，可轉(zhuǎn)運(yùn)多泛素化蛋白，用于蛋白酶體和溶酶體降解的過(guò)程中[33], 充當(dāng)著自噬適配器的作用，p62能夠識(shí)別多聚泛素鏈并與 LC3 相互作用，將選定的貨物靶向自噬體，從而開(kāi)啟自噬降解的運(yùn)轉(zhuǎn)流程。除此功能外，p62還可以在多種信號(hào)通路中充當(dāng)信息的交換中心，包括Nrf2、NF-κB、caspase-8和mTORC1介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，正因?yàn)閜62涉及到了多條信號(hào)通路，p62這個(gè)蛋白能夠在控制氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞存活、細(xì)胞凋亡以及代謝重組過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用[34]，在自噬過(guò)程中，p62與泛素化的蛋白質(zhì)結(jié)合，再與定位于自噬小體內(nèi)膜上的LC3-II蛋白形成復(fù)合物，一同在自噬溶酶體內(nèi)降解。因此，當(dāng)出現(xiàn)自噬時(shí)，在細(xì)胞質(zhì)中p62蛋白不斷被降解，當(dāng)自噬出現(xiàn)活性減弱、功能缺陷時(shí)，p62蛋白會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中不斷累積，p62是反映自噬活性的標(biāo)記蛋白之一，因此p62在破骨細(xì)胞形成中也起著核心作用。

綜上所述，骨質(zhì)疏松癥是一種骨骼代謝平衡失調(diào)性疾病，由于骨骼重塑過(guò)程中成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞功能表達(dá)的失衡，尤其以破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收功能的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致骨骼質(zhì)量低下和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，因此目前針對(duì)破骨細(xì)胞的強(qiáng)勢(shì)功能表達(dá)這一不平衡的情況已經(jīng)通過(guò)開(kāi)發(fā)抗吸收劑來(lái)作為骨質(zhì)疏松癥治療的主要方向[35]，對(duì)于自噬在骨質(zhì)疏松方面相關(guān)信號(hào)通路的研究主要還是集中在以mTOR為主要“中轉(zhuǎn)站”的信號(hào)通路為主，就目前的研究中最為集中也最為深入的是PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，利用這條通路來(lái)調(diào)控自噬進(jìn)而促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化以及成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生理代謝和功能表達(dá)是目前比較清晰的方向。自噬在細(xì)胞的損傷機(jī)制中起到了類(lèi)似于“雙刃劍”的作用，當(dāng)從有利的方面來(lái)看，自噬是體內(nèi)平衡的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，既可以降解錯(cuò)誤折疊起來(lái)的蛋白質(zhì)，又可以選擇性地靶向降解受損的細(xì)胞器來(lái)抑制細(xì)胞的凋亡[36]，還可以參與到細(xì)胞的凋亡過(guò)程[37]，當(dāng)從不利的方面看，自噬時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)，基本穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞存活所必需的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器就會(huì)被過(guò)度降解，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡(自噬細(xì)胞死亡或II型程序性細(xì)胞死亡，PCD II)，因此，從自噬對(duì)細(xì)胞降解的程度來(lái)看，自噬既是細(xì)胞存活機(jī)制又是細(xì)胞死亡途徑[38]。AMPK作為自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，如果想要更進(jìn)一步地把握自噬的機(jī)制，AMPK相關(guān)信號(hào)通路的研究是不可錯(cuò)過(guò)的重頭戲。AMPK/Akt/mTOR信號(hào)通路在調(diào)控自噬與成骨分化之間的關(guān)系具有復(fù)雜的時(shí)間依賴性和雙向調(diào)節(jié)性，筆者認(rèn)為研究成骨過(guò)程中早期AMPK依賴性自噬和后期的Akt/mTOR通路活化之間的關(guān)系，并且利用這個(gè)關(guān)系來(lái)調(diào)控成骨的過(guò)程是值得進(jìn)一步深入研究的方向。