耿夢(mèng)麗,石雅倩,李麗霞,歐葉濤*
(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453599;2.桂林醫(yī)學(xué)院,廣西 桂林 541004)
乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。近年來(lái),此病在我國(guó)的發(fā)病率逐年增高,且發(fā)病人群趨于年輕化。乳腺癌的病因還不完全清楚。有研究指出,遺傳、激素、免疫與環(huán)境等復(fù)雜因素相互作用是誘發(fā)乳腺癌變的基礎(chǔ)。G蛋白偶聯(lián)受體35(G Protein-Coupled Receptor 35,GPR35)是一種重要的G蛋白偶聯(lián)受體。大量的研究證實(shí),GPR35與多種腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散、器官特異性轉(zhuǎn)移、血管新生及腫瘤免疫等密切相關(guān)。在本文中,筆者主要是對(duì)GPR35的結(jié)構(gòu)、信號(hào)通路、生理功能及其與乳腺癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPCRs)是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱。這類受體的共同點(diǎn)是其立體結(jié)構(gòu)中都有七個(gè)跨膜α螺旋,且其肽鏈的C端與連接第5和第6個(gè)跨膜螺旋(從肽鏈N端數(shù)起)的胞內(nèi)環(huán)(第三個(gè)胞內(nèi)環(huán))上都有鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白的結(jié)合位點(diǎn)。目前,已經(jīng)有將近2000種不同的G蛋白偶聯(lián)受體被發(fā)現(xiàn)。有研究指出,G蛋白偶聯(lián)受體主要分為5個(gè)亞家族,分別是:A族G蛋白偶聯(lián)受體,即類視紫紅質(zhì)(rhodopsin like)受體;B族G蛋白偶聯(lián)受體,即類分泌素(secretin like)受體;C族G蛋白偶聯(lián)受體,即親代謝性谷氨酸和信息素(metabotropic glutamate/phero-mone)受體;D族G蛋白偶聯(lián)受體,即真菌信息素(fungal phero-mone)受體;E族G蛋白偶聯(lián)受體,即環(huán)腺苷酸受體[1]。相關(guān)的研究指出,G蛋白偶聯(lián)受體在婦科腫瘤(包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌等)的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用[2]。GPR35是由O’Dowd等人于1998年發(fā)現(xiàn)的一種視紫紅質(zhì)樣A類G蛋白偶聯(lián)受體(位于人類染色體2q37.3上,由309個(gè)氨基酸組成)[3-4]。2004年,Okumura等人發(fā)現(xiàn)GPR35可產(chǎn)生兩種可變剪接變體,分別為GPR35a、GPR35b[5]。有研究指出,GPR35與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6]。
G蛋白偶聯(lián)受體作為人體內(nèi)分布最為廣泛的膜受體,其參與的信號(hào)通路也是多種多樣的。有研究表明,G蛋白偶聯(lián)受體可將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)[7]。其下游信號(hào)通路主要包括環(huán)狀腺苷酸途徑和磷酸化途徑。有研究指出,這兩個(gè)信號(hào)通路是由三磷酸腺苷環(huán)化產(chǎn)生的環(huán)腺苷酸、4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(Phos-Phatidylinositol 4,5-Bisphosphate,PIP2)水解生成的1,4,5-三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-trisphosphate receptors,IP3)和二酰基甘油(diacyl glycerol,DG)作為第二信使形成的[8]。相關(guān)的研究表明,G蛋白偶聯(lián)受體影響腫瘤增殖的作用主要是通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的水平實(shí)現(xiàn)的[9]。GPR35是在整個(gè)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起重要作用的受體。大量的研究表明,GPR35與心血管疾病、腫瘤等各類疾病都密切相關(guān)[10]。
眾所周知,G蛋白偶聯(lián)受體與癌癥的發(fā)生有著密切的相關(guān)性。許多研究表明,G蛋白偶聯(lián)受體在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌患者癌組織中的表達(dá)水平均較高。有研究發(fā)現(xiàn),部分持續(xù)性激活的G蛋白偶聯(lián)受體是由致癌病毒(如卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒和EB病毒)編碼的。因此,G蛋白偶聯(lián)受體可作為治療相關(guān)疾病的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)[11]。近年來(lái),多項(xiàng)研究表明,GPR35廣泛分布于胃腸道、肝臟、免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中。Deng H等[12]的研究證實(shí),GPR35的內(nèi)源性配體包括犬尿喹啉酸(kynurenic acid,KYNA)、溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)和其他幾種酪氨酸代謝物。Divorty N等[13]在研究中指出,GPR35可通過(guò)減少脂多糖誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor-a,TNF-a)的分泌來(lái)增強(qiáng)抗炎反應(yīng)。TNF-a是最早發(fā)現(xiàn)的能使腫瘤組織細(xì)胞發(fā)生出血性壞死的細(xì)胞因子,主要由脂肪組織中的巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌,其因在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名。LPA是迄今發(fā)現(xiàn)的一種最小、結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的磷脂。它是真核細(xì)胞磷脂生物合成早期階段的關(guān)鍵性前體。有研究指出,LPA作為一種細(xì)胞間的磷脂信使,可激活G蛋白偶聯(lián)受體,起到生長(zhǎng)激素樣作用,從而產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。其可對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化及細(xì)胞內(nèi)信息傳遞產(chǎn)生多種影響,在維持機(jī)體正常的生理功能,各種病理過(guò)程的發(fā)生發(fā)展中均起著重要的作用。相關(guān)的研究表明,LPA對(duì)GPR35的激動(dòng)作用與癌細(xì)胞侵襲有關(guān)[14]。目前,在對(duì)GPR35的生物學(xué)功能及其對(duì)腫瘤疾病的作用等方面還有很多問(wèn)題需要深入研究。
趨化因子是一種較小的分泌蛋白,具有誘導(dǎo)附近反應(yīng)細(xì)胞定向趨化的能力。有研究指出,趨化因子可與靶細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合,啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)細(xì)胞定向趨化。趨化因子與其受體之間的相互作用對(duì)癌癥具有廣泛而復(fù)雜的影響(即可抑制腫瘤血管的生成,也可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和腫瘤血管的生成)。CXC趨化因子家族配基17(CXC Ligand 17,CXCL17)是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的趨化因子[15]。該趨化因子起初被認(rèn)為是孤兒趨化因子,近年來(lái)有學(xué)者提出GPR35是CXCL17的受體[16]。相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn),CXCL17在體外和體內(nèi)均可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。有學(xué)者認(rèn)為,CXCL17可作為乳腺癌的治療靶點(diǎn)[17]。GPR35是CXCL17的受體,二者與乳腺癌的關(guān)系是目前臨床上研究的熱點(diǎn)。2017年,郭亞杰等人在臨床研究中分析了CXCL17和GPR35在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用。研究采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)CXCL17和GPR35在癌旁正常組織和乳腺癌組織中的表達(dá),結(jié)果顯示二者在乳腺癌組織中的表達(dá)水平均高于癌旁正常組織,但二者的表達(dá)模式有所不同。CXCL17的高表達(dá)與患者總體生存期縮短有關(guān),對(duì)乳腺癌患者預(yù)后的影響較大;而GPR35的表達(dá)與腫瘤的晚期組織學(xué)分級(jí)及高增殖率顯著相關(guān)。之后,他們又探索了CXCL17與GPR35在乳腺癌細(xì)胞中的相互作用。研究結(jié)果顯示,CXCL17能刺激乳腺癌細(xì)胞中GPR35的活化[18]。上述研究證實(shí)了CXCL17與GPR35在乳腺癌細(xì)胞中的相互作用。但是,對(duì)于GPR35的具體功能、作用機(jī)制及其與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系等問(wèn)題,目前臨床上尚未完全闡明。
大量的研究表明,GPR35與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。筆者認(rèn)為,隨著相關(guān)研究的不斷深入,以GPR35作為治療靶點(diǎn)的乳腺癌治療方法將在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。