殷玉婷，何清蓮，龍嘉莉，雷 雪，李紫琪，朱 偉（廣東醫(yī)科大學病理學系，廣東東莞 523808）

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)在全球常見的惡性腫瘤序列中排列第3，也是導致癌癥相關死亡的第4大原因[1]。盡管CRC在診斷和治療方面取得了較大進展，但由于早期診斷率低及晚期高頻率的轉移和復發(fā)，CRC患者的預后仍然很差[2]。目前 CRC主要的治療方法是手術，另輔助放療(針對直腸癌患者)和輔助化療(適用于III/IV期和II期高危結腸癌的患者)[2]。因此，發(fā)現(xiàn)新的用于預后預測的潛在生物標志物并深入研究 CRC的確切分子機制可以改善CRC患者的治療效果，并為研究 CRC的轉移行為提供新的思路。真核翻譯起始因子3(eIF3)是最復雜的真核翻譯起始因子。eIF3復合物由 13個亞基(eIF3a-m)組成，它對于細胞和病毒中蛋白質的合成十分重要[3]。首先，它與40S核糖體亞基結合形成的復合物可將40S核糖體亞基維持在解離狀態(tài)并防止游離的40S亞基與60S亞基重新結合。其次，eIF3通過與40S核糖體結合參與43S啟動復合物形成，并促進GTP-eIF2-tRNA-甲硫氨酸三聚體的形成，該三聚體是細胞內大部分 mRNA翻譯的起始部位。再次，eIF3刺激mRNA與43S前體啟動復合物結合，并參與掃描和識別起始密碼子。eIF3還通過與核糖體進入位點序列(IRES)元件結合而在翻譯調節(jié)中起重要作用。在13個亞基中，5個亞基(eIF3 a、b、c、g和i)在真核生物中是保守的，即所謂的“核心”，其余8個被認為是“非核心”。迄今，個別亞基的功能作用仍不明了。本文對 eIF3亞基與CRC發(fā)生、發(fā)展及治療的關系進行綜述。

1 eIF3不同亞基在CRC 發(fā)生、發(fā)展過程中的作用

1.1 eIF3a

eIF3a(p170) 是 eIF3的最大亞基，其主要功能是調節(jié) RNA翻譯，調節(jié)包括 α-微管蛋白、核糖核苷酸還原酶 M2和p27在內的蛋白質的合成，以及細胞增殖、細胞周期控制和細胞分化[4-5]。目前為止，在許多癌組織中發(fā)現(xiàn)了eIF3a的過度表達。例如，eIF3a被確定為胰腺癌細胞增殖、遷移和侵襲的關鍵亞基，通過特異性地敲減 eIF3a，顯著抑制了體外細胞增殖和克隆形成能力以及體內腫瘤生長[6]。研究表明，eIF3a的表達與肺癌患者對鉑類化療的反應相關[7]。eIF3a敲減或過表達分別增加或降低細胞對順鉑的抗性和DNA修復蛋白的表達。這意味著 eIF3a在調節(jié)DNA修復蛋白的表達中起重要作用，反過來又有助于細胞對抗癌藥物的反應以及患者對鉑類化療的反應。但現(xiàn)在關于 eIF3a在人CRC發(fā)生、發(fā)展過程中所起作用的研究還甚少。Liu等[5]發(fā)現(xiàn)，在 CRC細胞系HT-29和Caco-2分化之前，eIF3a的表達量急劇下降。應用小干擾 RNA可抑制 eIF3a的表達，可促進Caco-2的分化。因此，eIF3a可能在細胞發(fā)育和分化中發(fā)揮作用，并且降低 eIF3a的表達可能是腸上皮細胞分化的先決條件。

1.2 eIF3d

eIF3d是 eIF3的核心亞基之一。目前人們對eIF3d的了解很少，因為它曾被確定為 eIF3復合物可有可無的亞基。在腎細胞癌組織中，有人發(fā)現(xiàn)eIF3d在腎細胞癌組織中的表達水平較配對的正常組織表達水平明顯升高，并且其表達水平與TNM分期和腫瘤大小成正相關。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在抑制eIF3d表達后，腫瘤的增殖和克隆能力會被明顯抑制，說明eIF3d在腎細胞癌中起著原癌基因的作用，影響著腎細胞癌的發(fā)展[8]。在 CRC中，Yu等[9]發(fā)現(xiàn) eIF3d的敲減會抑制 HCT116細胞的增殖。Du等[10]也發(fā)現(xiàn)與正常的人結腸上皮細胞HCEpiC相比，CRC細胞具有更高的 eIF3d表達。同時，在 eIF3d高表達的分組中，CRC細胞的增殖能力增強。近期，eIF3d也被發(fā)現(xiàn)與耐藥性有關。Huang等[11]發(fā)現(xiàn)在腎細胞癌中，經過舒尼替尼(一種分子靶向治療藥物)治療后，與對藥物敏感的細胞相比，在產生耐藥性的細胞中，eIF3d的表達量明顯升高，提示 eIF3d在腎細胞癌細胞的耐藥性中起到重要作用，它可能是作為腎細胞癌治療的潛在靶標。

1.3 eIF3e

eIF3e，也稱為 Int6(the integration site 6)，定位于人染色體8q22-q23，這是一個含有 13個外顯子的45 kb區(qū)域。研究表明，CRC組織中eIF3e的表達顯著升高，eIF3e 在CRC中高表達與腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處轉移、臨床分期、組織病理學分類以及對血管的侵犯顯著相關[12]。單變量和多變量分析顯示，eIF3e 是CRC患者存活率的獨立預后因素。體外實驗 eIF3e下調可抑制 CRC細胞的增殖和克隆，并且促進細胞凋亡。因此，eIF3e高表達可促進腫瘤進展并且可用來預測CRC的不良預后。

1.4 eIF3g

eIF3g(p44) 的 c端 (320個氨基酸)含有 RNA識別序列(RNA recognition motif,RRM)，它介導了43S起始復合物與eIF4f的 mRNA之間的相互作用，促進翻譯起始因子復合物的形成[3]。eIF3g還可與eIF3a相互作用，并通過 RRM與rRNA結合[13]。耐藥性是 CRC患者死亡的重要因素。Yang等[14]發(fā)現(xiàn)，在HCT116/5-Fu(5-fluorouracil)(抗 5-氟尿嘧啶 HCT116)細胞中，eIF3g的 RNA和蛋白質高度表達。此外，沉默eIF3g會促進 HCT116/5-Fu細胞的凋亡。該研究還證實，eIF3g的改變可將 HCT116/5-Fu重新轉化為對5-Fu敏感的細胞。在體內和體外的實驗中，沉默 eIF3g以及使用5-Fu對 HCT116/5-Fu細胞進行處理具有協(xié)同作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，eIF3g是 CRC中耐藥性的靶向調節(jié)劑，抑制 eIF3g與應用5-Fu的搭配可能是 CRC的潛在治療策略。

1.5 eIF3i

eIF3i已被證實在乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和肝癌中過度表達[15-16]。Qi等[17]發(fā)現(xiàn)，eIF3i在人結腸腺癌、息肉以及誘導的 CRC細胞系模型中表達均上調。腸上皮細胞中異位 eIF3i過表達通過直接上調環(huán)氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)蛋白的合成，并激活介導 eIF3i致癌功能的β-catenin/TCF4(β-catenin/Tcell factor 4)信號傳導途徑而引起腫瘤發(fā)生。這提示eIF3i可能通過調節(jié)/改變下游腫瘤抑制因子或癌基因的合成水平來發(fā)揮其致癌功能。

1.6 eIF3k

eIF3k N端的 HAM(HEAT analog motif,HAM)結構域和C端的 WH(winged-helix,WH)結構域都參與蛋白質之間的相互作用[3]。eIF3k C端的 WH結構域主要參與DNA和RNA的合成。據(jù)推測，eIF3k起著結構蛋白的作用，這可能與癌癥的發(fā)展有關[3]。因此，eIF3K的表達差異有望為篩選腫瘤化療的有效靶位提供依據(jù)。

1.7 eIF3m

Zeng等[18]發(fā)現(xiàn) eIF3m通過穩(wěn)定核心亞基 eIF3c、eIF3f和eIF3h來維持 eIF3復合物的完整性。eIF3m的丟失會嚴重損害 eIF3復合物的完整性。通過敲除小鼠體內的eIF3m實驗證實，eIF3m的表達水平是器官構建期間細胞分裂次數(shù)的重要決定因素。研究表明，eIF3m對于細胞分裂周期25A(cell division cycle 25A,CDC25A)很重要，而這對于 HCT116細胞的細胞周期進展必不可少；通過敲減 eIF3m實驗證實eIF3m影響 CRC細胞系HCT116細胞的增殖、細胞周期進程和細胞死亡，同時發(fā)現(xiàn) eIF3m高表達不僅限于CRC細胞系，還發(fā)生在白血病和其他癌癥中，這表明 eIF3m在腫瘤發(fā)生中具有重要的作用[19]。上述結果顯示，進一步研究腫瘤發(fā)生相關基因及其通過eIFs的調節(jié)，將為設計針對癌癥的靶向治療提供重要線索。

2 結語

本文主要總結了eIF3s 的 13個亞基中與CRC發(fā)生發(fā)展相關的亞基?？梢园l(fā)現(xiàn)，它們在CRC細胞中的表達水平較正常結直腸細胞都有明顯的升高。除此之外，在其他惡性腫瘤例如胃癌[20-21]、宮頸癌(鱗狀細胞癌)[22]、卵巢癌[23]、子宮內膜癌[24]、肺癌[25-27]等組織中，eIF3的不同亞型也被檢測出過度表達，表明 eIF3在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著關鍵作用，并且其不同的亞基有可能成為治療不同惡性腫瘤包括CRC的潛在治療靶標，但上述研究方向尤其是與eIF3相關的調控機制仍需日后大量的研究來探討。