楊菁 范建高

與營養(yǎng)過剩密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是包括我國在內(nèi)的全球最常見的慢性肝病[1]。至今美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)尚無批準(zhǔn)用于治療NASH的藥物[2]。美國FDA最近成立了肝臟和營養(yǎng)部，其工作責(zé)任主要包括特定肝病治療藥物的開發(fā)以及早期和后期臨床試驗(yàn)的審查，F(xiàn)DA各審查部門有關(guān)藥物性肝損傷(DILI)的咨詢，以及營養(yǎng)產(chǎn)品的早期和后期臨床試驗(yàn)開發(fā)及審查。當(dāng)前全球NAFLD的研究進(jìn)展迅速，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝纖維化患者現(xiàn)已累及美國500多萬人口，NASH和肝纖維化的藥物研發(fā)非常重要，這也是新成立的肝臟及營養(yǎng)部的工作目標(biāo)。鑒于NASH患者肝纖維化在數(shù)年至數(shù)十年內(nèi)緩慢進(jìn)展，開發(fā)用于治療NASH的藥物不僅需求廣泛，且更富有挑戰(zhàn)性。本文旨在闡述NASH藥物開發(fā)及相關(guān)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀及其面臨的挑戰(zhàn)和對策。

NASH患者易患心血管疾病、高脂血癥、代謝性疾病和糖尿病等其他疾病[1-2]，試驗(yàn)藥物不應(yīng)使這些合并癥惡化，并且不應(yīng)引起肝損傷。如果有充分和良好的對照臨床試驗(yàn)，并能夠確定該藥影響的替代終點(diǎn)及可以合理預(yù)測的臨床獲益，那么就可以加速NASH治療藥物的批準(zhǔn)途徑。在提交3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行審查前，應(yīng)認(rèn)真進(jìn)行上市后臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證藥物的臨床獲益[3]。

雖然許多替代的非侵入性生物標(biāo)志物正在研究，但迄今為止還沒有證明其可靠性和一致性，尚未有可用作加速藥物批準(zhǔn)的替代療效終點(diǎn)。申辦方應(yīng)在臨床開發(fā)中使用非侵入性生物標(biāo)志物，從概念驗(yàn)證早期2期研究到在藥物開發(fā)后期用作次要或探索性終點(diǎn)。鼓勵(lì)在任何臨床開發(fā)項(xiàng)目中使用和評(píng)價(jià)非侵入性生物標(biāo)志物，以探索合理預(yù)測臨床獲益的替代療效終點(diǎn)。

據(jù)此，F(xiàn)DA發(fā)布了2018年關(guān)于開發(fā)治療NASH伴肝纖維化藥物的指南草案[4]。對于伴中度或橋接纖維化(F2和F3)的NASH藥物研發(fā)，基于以下肝組織學(xué)終點(diǎn)作為加速批準(zhǔn)的理由：脂肪性肝炎消退(根據(jù)組織病理學(xué))，且肝纖維化未惡化，或者肝纖維化改善≥1期(NASH CRN纖維化評(píng)分)，且無脂肪性肝炎惡化，或脂肪性肝炎消退伴肝纖維化改善。更晚期的肝纖維化預(yù)示總體生存期縮短和肝臟相關(guān)死亡率增加[4-5]。與F3或F2相比，肝硬化(F4)高度預(yù)示死亡率顯著增加；但與無纖維化(F0)或輕微纖維化(F1)患者相比，F(xiàn)2和F3患者死亡率顯著增加。纖維化似乎還可預(yù)測肝病相關(guān)臨床結(jié)局[4]。許多研究已觀察到脂肪性肝炎的組織學(xué)消退與纖維化改善之間的關(guān)系密切[5-7]，因此草案認(rèn)為纖維化(F2和F3)NASH似乎是可靠且一致的替代終點(diǎn)，可合理預(yù)測臨床獲益。鼓勵(lì)申辦方和學(xué)術(shù)界繼續(xù)研究具有這種能力的潛在非侵入性生物標(biāo)志物。

指南草案代表了目前FDA對NASH治療藥物開發(fā)的觀點(diǎn)，且鼓勵(lì)申辦方參與NASH試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施。當(dāng)然指南草案也存在不少缺點(diǎn)，例如高達(dá)40%的取樣誤差以及活檢標(biāo)本長度和門管區(qū)數(shù)量不足可導(dǎo)致疾病嚴(yán)重程度誤判[8]。然而，由經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟病理學(xué)家讀片至今仍是F2或F3期NASH患者診斷和分類的金標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)關(guān)注不同病理專家對肝臟組織學(xué)結(jié)果解釋的差異。

不同的閱片人對NAFLD評(píng)分(NAS)以及NASH纖維化評(píng)分中關(guān)鍵組分(肝脂肪變、炎癥、氣球樣變、纖維化)的一致率可能存在很大差異[8]。通過病理專家培訓(xùn)或許可提高肝組織學(xué)評(píng)估結(jié)果的一致性。FDA建議申辦方在開始3期試驗(yàn)前詳細(xì)審查其肝活檢標(biāo)本收集、處理和分析方案。

此外，NASH是一種常見疾病，提供足夠大樣本的批準(zhǔn)前安全性數(shù)據(jù)庫將有助于評(píng)估藥物治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益。人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)E1A指南建議，至少應(yīng)入組足夠患者的數(shù)量以保證批準(zhǔn)前安全性數(shù)據(jù)庫的大小可以檢測到小概率不良事件，并對其進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿枋鲆栽u(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益[9]。申辦方應(yīng)意識(shí)到一項(xiàng)具有療效潛力的安慰劑對照試驗(yàn)的樣本量并不足以支持藥物安全性，亦無法進(jìn)行藥物批準(zhǔn)所需的總體獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。而NASH新藥的特殊性在于一旦被FDA批準(zhǔn)，數(shù)百萬患者將接受這種新藥治療。

通常，NASH新藥上市前試驗(yàn)為在治療12～18個(gè)月時(shí)評(píng)價(jià)肝組織學(xué)替代終點(diǎn)，F(xiàn)DA指南草案支持這種做法。然而，考慮到肝活檢組織炎癥變化和纖維化的緩慢進(jìn)展，申辦方可能希望2年及以上療程對替代組織病理學(xué)終點(diǎn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。此外，臨床試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)成能繼續(xù)隨訪上市后維持隨機(jī)治療方案(例如以雙盲方式給予研究藥物或安慰劑)的患者，進(jìn)一步評(píng)估臨床結(jié)局以便能夠在加速審批后確認(rèn)臨床獲益。

在非肝硬化NASH伴纖維化治療指南和NASH相關(guān)代償性肝硬化治療指南中列出了上市后研究中產(chǎn)生獲益的臨床結(jié)局[10]。如果根據(jù)肝組織學(xué)療效終點(diǎn)，產(chǎn)品需要獲得NASH的加速批準(zhǔn)，則加速批準(zhǔn)途徑需要進(jìn)行4期臨床結(jié)局試驗(yàn)以驗(yàn)證臨床獲益。4期試驗(yàn)是隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，對藥物治療的患者進(jìn)行隨訪以評(píng)估臨床結(jié)局。這些結(jié)局評(píng)估包括與NASH進(jìn)展相關(guān)的失代償事件，例如：肝硬化進(jìn)展延緩、肝功能失代償事件下降(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病等)、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分改善，死亡(全因死亡率)和肝移植需求下降。

不僅如此，申辦方還應(yīng)了解入組臨床試驗(yàn)的所有NASH患者所允許的標(biāo)準(zhǔn)治療如何影響安慰劑應(yīng)答率。這可能在發(fā)達(dá)國家發(fā)生并可能受到文化差異的影響，文化差異可能影響安慰劑隊(duì)列中個(gè)體對NASH臨床試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)治療措施的反應(yīng)或參與方式。已發(fā)表的文獻(xiàn)表明，在研究治療期間獲得的肝活檢中，安慰劑隊(duì)列中有相當(dāng)數(shù)量的患者達(dá)到組織學(xué)改善[11]。參加臨床試驗(yàn)可能提供了入組NASH患者接受遵循飲食咨詢建議并開始減肥的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃的良好環(huán)境，因此參加試驗(yàn)可能導(dǎo)致安慰劑組應(yīng)答率高于預(yù)期，同時(shí)觀察到與研究藥物的治療差異低于預(yù)期。此時(shí)重要的是要確保標(biāo)準(zhǔn)治療在所有治療組中的一致性[12]。

綜上所述，F(xiàn)DA于2018年12月發(fā)布的非肝硬化NASH指南草案提供了目前關(guān)于為支持成功批準(zhǔn)F2和F3 NASH新藥而開展的臨床試驗(yàn)的可行性，證明肝組織學(xué)替代終點(diǎn)有顯著療效且具備充分安全性特征的3期臨床研究可獲得加速批準(zhǔn)，同時(shí)要求在批準(zhǔn)后驗(yàn)證以確認(rèn)臨床獲益。對于NASH相關(guān)代償性肝硬化的臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA繼續(xù)推薦基于臨床獲益結(jié)局改善的傳統(tǒng)批準(zhǔn)途徑。NASH藥物上市批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)局限性包括缺乏肝臟組織學(xué)以外的替代終點(diǎn)生物標(biāo)志物，而肝活檢可能導(dǎo)致設(shè)盲肝臟病理學(xué)專家之間的評(píng)估顯著差異。由至少兩名接受過評(píng)價(jià)肝活檢培訓(xùn)的病理學(xué)專家組成的裁定委員會(huì)或許可以縮小觀察者差異。盡管以肝活檢組織學(xué)改變的臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間漫長且隨訪繁瑣，并且任何獲批用于NASH的藥物都有可能成為患者的終身治療，為此設(shè)計(jì)良好且充分對照的臨床試驗(yàn)不僅對療效評(píng)估至關(guān)重要，對積累安全性數(shù)據(jù)庫也至關(guān)重要。鑒于至今尚缺乏改善NASH伴纖維化患者預(yù)后的確切療效藥物，當(dāng)前鼓勵(lì)申辦方在藥物開發(fā)的關(guān)鍵階段與FDA充分討論，并制定相應(yīng)加速批準(zhǔn)途徑。