謝祖剛 綜述，黃冬連 審校

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍巖人民醫(yī)院：1.腎內(nèi)科；2.血液內(nèi)科，福建龍巖 364000

妊娠相關(guān)血栓微血管病(TMA)主要發(fā)生在妊娠晚期，起病急驟，母嬰病死率高。新的治療技術(shù)不斷更新，但該病預(yù)后卻無(wú)法有效改善，現(xiàn)階段也缺乏早期預(yù)測(cè)的手段。本文就妊娠相關(guān)TMA(P-TMA)的研究現(xiàn)狀及目前臨床診治所面臨的問(wèn)題進(jìn)行綜述，并在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，對(duì)建立預(yù)測(cè)模型作出設(shè)想與展望。

1 TMA和P-TMA簡(jiǎn)介及研究概況

TMA是由各種原因?qū)е碌囊唤M以微血管病性溶血性貧血、血小板減少、缺血性器官受累為特征的急性臨床病理綜合征。各種TMA病理及臨床表現(xiàn)相似，而病因及發(fā)病機(jī)制多樣，疾病譜涉及領(lǐng)域較廣，診斷和治療較復(fù)雜[1]。TMA分為特發(fā)性TMA和繼發(fā)性TMA，P-TMA屬于繼發(fā)性TMA，它包括先兆子癇(PE)、血小板減少綜合征、妊娠急性脂肪肝、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)及溶血性尿毒綜合征(HUS)等疾病，P-TMA是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和胎兒死亡的重要原因[2-3]，上述疾病發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，各疾病臨床癥狀、病因、發(fā)病機(jī)制可能有其自身的特點(diǎn)，但在疾病的起始階段或者在疾病發(fā)展的某一過(guò)程中，往往臨床癥狀相似或重疊或先后發(fā)生，無(wú)法完全分開(kāi)。上述疾病的病理生理共同特點(diǎn)是內(nèi)皮功能損傷及妊娠期凝血功能變化，故有學(xué)者將其統(tǒng)一歸屬到TMA范疇[3-4]。有研究表明，懷孕是5%的女性患TTP(先天性和后天性)的誘因[5]。懷孕也是補(bǔ)體介導(dǎo)的HUS(cmHUS)的公認(rèn)觸發(fā)因素[6]。正常妊娠激活補(bǔ)體與保護(hù)胎兒免受損傷的機(jī)制有關(guān)，例如在滋養(yǎng)層膜上存在補(bǔ)體激活調(diào)節(jié)劑CD46[7]。動(dòng)物模型已證明在胎盤(pán)上使用補(bǔ)體抑制劑對(duì)于成功妊娠結(jié)局的重要性[8]。因此可以認(rèn)為，妊娠可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)cmHUS的急性發(fā)作，進(jìn)而對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響。

2 目前P-TMA臨床診治面臨的挑戰(zhàn)

P-TMA主要發(fā)生在妊娠晚期，起病急驟，母嬰病死率高，要求產(chǎn)科、腎內(nèi)科、兒科、血液科、ICU等多學(xué)科共同協(xié)作診療[9]。目前P-TMA治療無(wú)特效辦法，主要是強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)，去除誘因及對(duì)癥治療，如降壓、解痙、保肝、改善凝血功能、輸注新鮮血漿、使用免疫抑制劑等，并強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)調(diào)合作及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)對(duì)預(yù)后的重要性。妊娠幾乎是所有P-TMA的誘因，終止妊娠是治療P-TMA最好的方式，應(yīng)根據(jù)妊娠周數(shù)及疾病危險(xiǎn)程度，在權(quán)衡利弊及優(yōu)先考慮母體安全的原則下盡快結(jié)束妊娠，大都采取剖宮產(chǎn)結(jié)束妊娠，但具體的妊娠方式可以根據(jù)臨床中實(shí)際情況而定。一旦臨床明確診斷，及時(shí)進(jìn)行血漿置換有助于改善疾病預(yù)后及妊娠結(jié)局，特別是有助于腎功能恢復(fù)。也有一些新的治療手段如生物制劑應(yīng)用于產(chǎn)后HUS治療的臨床研究[2]。雖然這些新的方法如血漿置換、生物制劑在臨床上已經(jīng)運(yùn)用于TMA的治療，但有研究報(bào)道，TMA的預(yù)后并沒(méi)有顯著的改善，目前該病總體結(jié)局仍然不樂(lè)觀，特別是妊娠結(jié)局及腎臟預(yù)后[10]，所以早期發(fā)現(xiàn)、早期治療尤顯關(guān)鍵。但P-TMA(除PE)，大部分在臨床上無(wú)任何前兆，病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展非常迅速，且發(fā)病率較低，各科醫(yī)生對(duì)其知曉率較低，臨床上易出現(xiàn)無(wú)法及時(shí)診斷導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡的情況。目前國(guó)內(nèi)外缺乏對(duì)P-TMA早期預(yù)測(cè)及特異性診斷的相關(guān)研究，故全面、正確地掌握P-TMA的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制，了解該病的高危因素，進(jìn)行早期診斷和及時(shí)干預(yù)是挽救母嬰生命的關(guān)鍵。

但目前所有針對(duì)TMA的檢測(cè)指標(biāo)如血小板、乳酸脫氫酶等均為非特異性指標(biāo)，即使針對(duì)TTP的特異性檢測(cè)指標(biāo)ADAMTS13在大部分醫(yī)院都較難開(kāi)展或者檢測(cè)時(shí)間偏長(zhǎng)，在臨床上確診該病時(shí)往往已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了治療的最佳時(shí)機(jī)。故近幾年國(guó)內(nèi)外有少數(shù)對(duì)TMA診斷及預(yù)后的研究并建立預(yù)測(cè)模型[11-14]。但上述研究均為回顧性，且所有研究均是針對(duì)非妊娠成年人，大都樣本量較少。目前未檢索到針對(duì)P-TMA的預(yù)測(cè)性研究，P-TMA與非妊娠TMA生理機(jī)制基本相同，但在其他很多方面有其自身特點(diǎn)，具體如下：(1)P-TMA所包含特有的疾病更多，發(fā)病率理論上較非妊娠TMA會(huì)明顯升高。(2)非妊娠TMA患者絕大部分為發(fā)病后就診，就診時(shí)就可能有較多特異性的臨床癥狀、體征，會(huì)對(duì)臨床醫(yī)生有一定的提示并準(zhǔn)備。而P-TMA患者在發(fā)病前往往因?yàn)楫a(chǎn)檢或者準(zhǔn)備生產(chǎn)才前往醫(yī)院，初始就診并無(wú)任何癥狀、體征，常常在診療過(guò)程中如待產(chǎn)或者產(chǎn)后發(fā)病，會(huì)讓臨床醫(yī)生措手不及，無(wú)法及時(shí)得到正確的診斷及治療。(3)P-TMA產(chǎn)生的后果更嚴(yán)重，處理更棘手。(4)絕大部分P-TMA為妊娠所誘發(fā)。

3 建立P-TMA預(yù)測(cè)模型

針對(duì)P-TMA目前診治中存在的問(wèn)題及自身特點(diǎn)，根據(jù)大數(shù)據(jù)建立專(zhuān)門(mén)針對(duì)P-TMA的預(yù)測(cè)模型對(duì)改善預(yù)后可能有更為重要的現(xiàn)實(shí)意義。TMA一個(gè)重要的病理生理過(guò)程就是微血管病性溶血，會(huì)導(dǎo)致乳酸脫氫酶、血小板、D-二聚體、間接膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血清肌酐水平發(fā)生明顯變化，甚至在TMA極早期相關(guān)臨床癥狀未出現(xiàn)時(shí)，上述指標(biāo)就已經(jīng)出現(xiàn)異常，TMA或者TTP預(yù)測(cè)模型基本上是基于這幾個(gè)指標(biāo)作為多變量因子驗(yàn)證出來(lái)的模型。這幾個(gè)指標(biāo)臨床檢測(cè)方便，可以在大部分醫(yī)院開(kāi)展。

P-TMA相對(duì)非妊娠TMA有自身的特點(diǎn)，故尋找針對(duì)P-TMA特異性預(yù)測(cè)的指標(biāo)，對(duì)增加其建立預(yù)測(cè)模型靈敏度及特異度也十分有必要。妊娠期間孕婦會(huì)發(fā)生一些特定的生理變化，使凝血功能與抗凝血功能之間的平衡向凝血功能傾斜，血液處于高凝狀態(tài)，以減少孕婦分娩時(shí)的出血量。但血液高凝狀態(tài)也導(dǎo)致妊娠期孕婦易發(fā)生血管內(nèi)皮損傷和微血栓，是TMA最重要的病理基礎(chǔ)。P-TMA的發(fā)病過(guò)程離不開(kāi)血管內(nèi)皮損傷和微血栓形成的相互作用[4]。目前對(duì)凝血功能及內(nèi)皮損傷的檢測(cè)指標(biāo)主要有血管性血友病因子(vWF)、組織因子、P-選擇素等，其中vWF開(kāi)展較為成熟。vWF是形成血栓所需的大分子多聚體糖蛋白，由巨核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生成，相對(duì)分子質(zhì)量越大，與血小板結(jié)合的能力就越強(qiáng)，從而更能促進(jìn)血小板聚集、血栓形成與微血管病性溶血。血管內(nèi)皮損傷時(shí)vWF大量釋放，可介導(dǎo)血小板黏附聚集。vWF將血小板附著到血管壁，并與凝血因子Ⅷ形成復(fù)合物，以防止在血液循環(huán)中被降解。合成后，vWF被存儲(chǔ)在內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體和血小板的α顆粒中。儲(chǔ)存的vWF在內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)迅速釋放，因此被認(rèn)為是檢測(cè)內(nèi)皮功能障礙的有前景的生物標(biāo)志物[15]。vWF-cp，又名ADAMTSl3，是vWF特異性裂解酶，可裂解vWF多聚體，調(diào)控vWF與血管內(nèi)皮下膠原及血小板之間的黏附。PE患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)皮損傷，與健康妊娠孕婦比較，體內(nèi)vWF水平升高，vWF-cp活性降低[16]，在孕24周時(shí)就可以檢測(cè)到vWF水平變化，vWF水平與血管內(nèi)皮損傷程度呈正相關(guān)，能夠反映病情的嚴(yán)重程度[17]。

除了vWF，近年來(lái)血栓彈力圖(TEG)也在很多醫(yī)院的產(chǎn)科開(kāi)展起來(lái)，其檢測(cè)妊娠凝血功能變化較為靈敏。TEG反映血漿和血細(xì)胞參與的血栓形成與降解的過(guò)程，通過(guò)連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血、纖溶的全過(guò)程模擬人體內(nèi)環(huán)境。TEG主要參數(shù)包括LY30、凝固時(shí)間、凝固角、反應(yīng)時(shí)間、血栓最大幅度等。LY30反應(yīng)纖溶狀態(tài)；凝固時(shí)間和凝固角反映纖維蛋白原功能，體現(xiàn)血凝塊的強(qiáng)度及穩(wěn)定性；反應(yīng)時(shí)間反映凝血因子水平；血栓最大幅度主要反應(yīng)血小板聚集功能，也受到纖維蛋白原影響。TEG常用于評(píng)估妊娠期孕婦高凝狀態(tài)和凝血缺陷程度[18-19]。TEG在高危妊娠中的臨床意義已有相關(guān)報(bào)道[20]。PISANI-CONWAY等[21]觀察到PE患者血栓最大幅度減小，凝固時(shí)間、反應(yīng)時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，凝固角降低，隨病情嚴(yán)重程度出現(xiàn)變化。研究表明，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間與凝固時(shí)間、反應(yīng)時(shí)間呈正相關(guān)，與凝固角呈反相關(guān)，血栓最大幅度與血小板呈正相關(guān)[22]。常規(guī)凝血功能檢測(cè)對(duì)機(jī)體已經(jīng)發(fā)生的凝血功能異常具有較高評(píng)估價(jià)值，但在動(dòng)態(tài)反映機(jī)體凝血情況，早期發(fā)現(xiàn)TMA風(fēng)險(xiǎn)及檢測(cè)血小板功能方面仍有不足。通過(guò)對(duì)有高危因素的妊娠孕產(chǎn)婦開(kāi)展TEG檢測(cè)，有助于早期發(fā)現(xiàn)包括TMA在內(nèi)的凝血功能障礙并進(jìn)行及時(shí)干預(yù)。

上述幾個(gè)指標(biāo)在大部分產(chǎn)科均有開(kāi)展，可以在既往臨床診斷P-TMA病例中提取上述數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析并建立初步的預(yù)測(cè)模型，從而進(jìn)行前瞻性隊(duì)列驗(yàn)證研究。

4 P-TMA預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證研究

臨床上根據(jù)回顧性分析建立的預(yù)測(cè)模型需要進(jìn)行驗(yàn)證。既往有限的針對(duì)非妊娠TMA的研究受限于樣本量及TMA人群的不確定性，無(wú)法行前瞻性隊(duì)列驗(yàn)證研究，只能行內(nèi)部回顧性交叉驗(yàn)證，這對(duì)建立預(yù)測(cè)模型的可信度是一個(gè)缺陷。而P-TMA除了包含有非妊娠共有的TMA，如TTP及HUS等，還同時(shí)存在妊娠特有的TMA，如PE、血小板減少綜合征、妊娠急性脂肪肝等，故發(fā)病率會(huì)明顯升高，且P-TMA絕大部分在發(fā)病前均已經(jīng)就診或者住院(如產(chǎn)檢、待產(chǎn)或者生產(chǎn))，這對(duì)前瞻性隊(duì)列驗(yàn)證研究提供了條件，也使預(yù)測(cè)模型在產(chǎn)科臨床上的運(yùn)用有更為現(xiàn)實(shí)的意義。

4.1胎盤(pán)病理在預(yù)測(cè)模型前瞻性隊(duì)列驗(yàn)證研究中的運(yùn)用 對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行前瞻性隊(duì)列驗(yàn)證研究的前提條件是最終診斷的客觀及統(tǒng)一性。但目前臨床上主要通過(guò)血小板減少、微血管病性溶血性貧血和器官功能障礙這三大基本特征對(duì)TMA進(jìn)行診斷，受限于妊娠等實(shí)際情況，較少進(jìn)行腎穿刺等病理活檢進(jìn)一步明確，這對(duì)診斷的準(zhǔn)確性是一個(gè)明顯的缺陷。近幾年，對(duì)胎盤(pán)的研究逐漸成為熱點(diǎn)，胎盤(pán)病理與不良妊娠結(jié)局的研究進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代[23]。胎盤(pán)檢查的重要性既往在臨床上常被忽略或者低估，也是人類(lèi)研究最少的一種器官。研究發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)對(duì)了解不良妊娠結(jié)局發(fā)生的原因、孕前及孕期母體狀況、追溯兒童及成人發(fā)育異常甚至部分慢性疾病的起因等均有極其重要的意義。胎盤(pán)記錄著母體和胎兒的病理改變[24]。有研究提示胎盤(pán)子癇前期的鏡下病理改變以胎盤(pán)梗死或早剝、蛻膜血管病變、絨毛發(fā)育不良等為主，急性動(dòng)脈粥樣硬化則是其特異性改變[25]。但胎盤(pán)的TMA鏡下病理改變，目前缺乏相關(guān)研究。胎盤(pán)本身也是人類(lèi)器官的一部分，而P-TMA本身就是一個(gè)全身性的疾病，故TMA的病理生理改變理論上也會(huì)同時(shí)在胎盤(pán)上出現(xiàn)[26]，這可能也為P-TMA準(zhǔn)確診斷提供一個(gè)可行性較強(qiáng)的客觀證據(jù)，畢竟胎盤(pán)在產(chǎn)后較易獲得。

4.2妊娠TMA鼠模型的運(yùn)用 已有較多的學(xué)者陸續(xù)建立了各種TMA動(dòng)物模型，包括鼠模型。其建立的方法有基因敲除及抗體介導(dǎo)的TMA模型、服用志賀毒素的D-HUS等[27]。PE是P-TMA最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，PE鼠模型的建立則更為成熟[28]。在建立PE鼠模型后，可以分組提取不同孕期血液及胎盤(pán)、肝、腎組織標(biāo)本，根據(jù)血壓、尿蛋白、胎盤(pán)和肝、腎組織病理病變程度、妊娠結(jié)局判斷各組在妊娠TMA病程進(jìn)展中的分期。分析并評(píng)估上述指標(biāo)在疾病早期的預(yù)測(cè)作用及評(píng)估研究所建立的預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效力。

5 小 結(jié)

P-TMA起病突然、病情兇險(xiǎn)，臨床上明確診斷時(shí)，患者病情常常已經(jīng)進(jìn)入中晚期。故建立預(yù)測(cè)模型對(duì)該病進(jìn)行早期預(yù)警，是改善預(yù)后的有效手段。本文在國(guó)內(nèi)外對(duì)非妊娠成人TMA預(yù)測(cè)模型研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合P-TMA的特點(diǎn)，對(duì)建立P-TMA預(yù)測(cè)模型做出設(shè)想，通過(guò)回顧性分析建立初步的P-TMA預(yù)測(cè)模型，然后進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)預(yù)測(cè)模型的可信度進(jìn)行驗(yàn)證。預(yù)測(cè)模型可對(duì)P-TMA孕婦進(jìn)行預(yù)警，改善母嬰預(yù)后。