王人靈 唐冬艷 葉大勝

【摘要】 目的：分析安羅替尼聯(lián)合同步放射治療對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效及安全性的影響。方法：選取2020年3月-2021年2月本院收治的80例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=40）和觀察組（n=40）。對(duì)照組給予安慰劑聯(lián)合同步放射治療，觀察組給予安羅替尼聯(lián)合同步放射治療。比較兩組治療效果及治療前后免疫功能、血清腫瘤標(biāo)記物水平、生活質(zhì)量核心問(wèn)卷（QLQ-C30）、肺癌專項(xiàng)量表（QLQ-LC13）評(píng)分，并比較兩組毒副作用發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組CD8+水平較治療前均下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均上升，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9較治療前均下降，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組QLQ-C30評(píng)分較治療前均上升，QLQ-LC13評(píng)分較治療前均下降，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合同步放射可提高局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效及免疫功能，還可控制其腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 安羅替尼 放射 局部晚期非小細(xì)胞肺癌 免疫功能

Clinical Study of Anlotinib Combined with Synchronous Radiotherapy in the Treatment of Patients with Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer/WANG Renling， TANG Dongyan， YE Dasheng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 00-009

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Anlotinib combined with synchronous radiotherapy on the efficacy and safety of patients with locally advanced non-small cell lung cancer. Method： A total of 80 patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated in our hospital from March 2020 to February 2021 were selected. They were divided into the control group （n=40） and the observation group （n=40） according to the random number table method. The control group was given placebo combined with synchronous radiotherapy， and the observation group was given Arotinib combined with synchronous radiotherapy. The therapeutic efficacy and immune function， serum tumor marker level， quality of life core questionnaire （QLQ-C30） and lung cancer special scale （QLQ-LC13） scores of two groups before and after treatment were compared， and the incidence of toxic and side effects of two groups were compared. Result： The objective remission rate （ORR） and disease control rate （DCR） in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of CD8+ of two groups decreased compared with those of before treatment， and the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ increased compared with those of before treatment， and those of the observation group were better than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of serum CEA， CYFRA21-1， VEGF and MMP9 of two groups were lower than those of before treatment， and the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the QLQ-C30 scores of two groups increased compared with those of before treatment， and the QLQ-LC13 scores decreased compared with those of before treatment， and those of the observation group were better than those of the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of various side effects between two groups （P>0.05）. Conclusion： Anlotinib combined with synchronous radiotherapy can improve the efficacy and immune function of patients with locally advanced non-small cell lung cancer， and can also control the level of tumor markers and improve the prognosis of patients.

[Key words] Anlotinib Radiotherapy Locally advanced bon-small cell lung cancer Immunity function First-author’s address： Kaiping Central Hospital， Kaiping 529300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.002

局部晚期非小細(xì)胞肺癌（LANSCLC）是臨床上常見于胸外科的一種惡性腫瘤，占NSCLC的60%～70%，占全部肺癌的50%以上[1]。LANSCLC發(fā)病機(jī)制尚不清晰，臨床上常表現(xiàn)為消瘦、咳嗽、氣短、乏力、咯血、胸痛等，伴有免疫功能下降表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量，且臨床表現(xiàn)特異性低，導(dǎo)致患者就診時(shí)多處于WHO分期ⅢA、ⅢB期，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間[2]。故LANSCLC治療關(guān)鍵在于采取有效手段以延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量。據(jù)研究，僅少數(shù)ⅢA期LANSCLC患者可采用切除術(shù)治療，且具有一定復(fù)發(fā)率[3]。因此，LANSCLC患者以非手術(shù)治療為主。一直以來(lái)，放療為L(zhǎng)ANSCLC的首選治療方法，具有一定延緩疾病進(jìn)展效果，但單用效果欠佳。隨著研究進(jìn)展，臨床出現(xiàn)化療、靶向治療、中藥治療等新型治療方案，有學(xué)者提出，放療基礎(chǔ)上，聯(lián)合一定藥物治療可提升LANSCLC療效，延長(zhǎng)患者生存期[4]。研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼可抑制腫瘤生長(zhǎng)，在直腸癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤中多有應(yīng)用，效果明顯[5]。鑒于此，此次研究納入本院收治的80例局部晚期LANSCLC患者進(jìn)行研究，探討探討安羅替尼聯(lián)合同步放射治療LANSCLC患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月-2021年2月本院收治的80例LANSCLC患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢查顯示為L(zhǎng)ANSCLC且臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期，有可測(cè)量的靶病灶[6];②實(shí)驗(yàn)室檢查顯示W(wǎng)BC≥4×109/L，Hb≥80 g/L，PLT≥80×109/L;③病灶需多個(gè)放射野進(jìn)行根治性放療;④ECOG評(píng)分0～2分且預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;⑤無(wú)肝腎功能損害，尿素氮≤1.25×正常值上限（ULN），肌酐≤1.25×ULN，總膽紅素≤1.5×ULN，谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2.5×ULN;⑥既往無(wú)LANSCLC相關(guān)治療史。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他病理成分的混合性LANSCLC;②Karnofsky評(píng)分<60分或預(yù)計(jì)生存期<2個(gè)月;③中央型鱗癌，伴有空洞形成;④腦轉(zhuǎn)移癌;⑤凝血功能異常（INR>1.5或PT>ULN+4 s）或有出血傾向;⑥尿蛋白異常≥++或24 h尿蛋白定量>1.0 g。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組給予安慰劑加同步放化療，同期化療，紫杉醇（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20057404，規(guī)格：5 mL︰30 mg）單藥化療，75 mg/m2于第1天靜脈滴入，在用藥后3周重復(fù)治療1次;放射治療：使用調(diào)強(qiáng)放療，常規(guī)分割，2 Gy/次，5次/周，總劑量66 Gy。觀察組接受安羅替尼聯(lián)合同步放化療，安羅替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg/粒），每日餐后30 min口服一粒，1次/d，連續(xù)服用2周后再休息1周以此類推，3周為1個(gè)周期，根據(jù)患者反應(yīng)，可酌情調(diào)整劑量為8 mg/d或10 mg/d。當(dāng)病情持續(xù)進(jìn)展或患者發(fā)生不可耐受的不良事件或患者死亡時(shí)則停止治療。同期化療、放射治療方法同對(duì)照組。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）治療效果。參照《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》進(jìn)行評(píng)估，完全緩解（CR）：全部病灶消失，且至少維持4周;部分緩解（PR）：腫瘤縮小30%以上，并維持4周;穩(wěn)定（SD）：非PR或PD;進(jìn)展（PD）：病灶增加20%，且病灶增加前非CR/PR/SD[7]。客觀緩解率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）免疫功能。于治療前后分別收集兩組患者清晨空腹肘靜脈血10 mL，3 000 r/min離心10 min，取血清，其中5 mL采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。（3）腫瘤標(biāo)記物。剩余5 mL采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白（CYFRA21-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP9）水平。（4）生活質(zhì)量核心問(wèn)卷（QLQ-C30）、肺癌專項(xiàng)量表（QLQ-LC13）評(píng)分。QLQ-C30量表包括30個(gè)項(xiàng)目，條目1～28計(jì)1～4分，余下計(jì)1～7分，總分與生活質(zhì)量呈正比[8]。QLQ-LC13量表共13項(xiàng)，用于評(píng)價(jià)肺癌相關(guān)癥狀和治療相關(guān)副作用的項(xiàng)目，分為4個(gè)等級(jí)，計(jì)1～4分，各條目得分相加為總分，總分越高癥狀越嚴(yán)重[9]。（5）毒副作用。治療后對(duì)兩組進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)兩組毒副作用發(fā)生情況，毒副作用包括皮疹、腹瀉、嘔吐、乏力、白細(xì)胞減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，男28例，女12例;年齡46～78歲，平均（61.45±10.21）歲;病程4～10年，平均（6.01±1.21）年;病理類型：鱗癌13例，腺癌19例，淋巴上皮瘤樣癌8例;臨床分期：ⅢB期25例，Ⅳ期15例。觀察組，男27例，女13例;年齡46～79歲，平均（62.10±10.31）歲;病程4～9年，平均（6.02±1.19）年;病理類型：鱗癌13例，腺癌20例，淋巴上皮瘤樣癌7例;臨床分期：ⅢB期24例，Ⅳ期16例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 觀察組ORR、DCR均明顯高于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后免疫功能比較 治療前，兩組免疫功能比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CD8+水平較治療前均下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均上升，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 治療前，兩組血清腫瘤標(biāo)記物水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9較治療前均下降，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后QLQ-C30、QLQ-LC13評(píng)分比

較 治療前，兩組QLQ-C30、QLQ-LC13評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組QLQ-C30評(píng)分較治療前均上升，QLQ-LC13評(píng)分較治療前均下降，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組毒副作用發(fā)生情況比較 觀察組毒副作用發(fā)生率30.00%，低于對(duì)照組的32.50%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.058，P=0.809），見表5。

3 討論

LANSCLC患者生存期短，機(jī)體免疫功能、代謝能力低下，導(dǎo)致其生活質(zhì)量低下，因此，對(duì)LANSCLC患者采取相關(guān)治療措施以提高療效、改善機(jī)體免疫功能、提高生存質(zhì)量具有重要意義。以往，放療為NSCLC常規(guī)治療手段，其可通過(guò)殺傷腫瘤細(xì)胞有效縮小或根除局部腫瘤病灶，一定程度減輕腫瘤病灶所致的咳嗽、咯血等癥狀[10]。但研究指出，放療照射局限于原發(fā)病灶，對(duì)轉(zhuǎn)移病灶多無(wú)效果，且放療對(duì)S期細(xì)胞殺傷力較弱，放療單用效果不甚滿意[11]。

有研究指出，單用放療治療機(jī)制單一，效果可能不佳，在此基礎(chǔ)上加以新型治療方案可提高LANSCLC療效[12]。同時(shí)研究指出，分子靶向藥物能從基因水平抑制腫瘤生長(zhǎng)，有抗腫瘤效果[13]。因此，聯(lián)合分子靶向藥物靶向治療與放射治療不失為一種有效聯(lián)合治療方案，通過(guò)豐富治療機(jī)制從而提高治療效果。目前最常用的分子靶向抗腫瘤藥物為安羅替尼，其為我國(guó)科研人員自主研制而成，本質(zhì)為小分子酪氨酸激酶抑制劑，有研究將其應(yīng)用于直腸癌、甲狀腺癌的治療，效果顯著[14]。也有學(xué)者將安羅替尼單獨(dú)應(yīng)用于肺腺癌患者，患者腫瘤明顯縮小，轉(zhuǎn)移速度明顯減緩[15]。安羅替尼優(yōu)勢(shì)在于極其適用于放療LANSCLC患者，并提高放療效果，因放療對(duì)S期細(xì)胞殺傷力較弱，可使腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)行重新排列，即促使更多細(xì)胞由S期轉(zhuǎn)為G期，利于提升放療效果。此外，安羅替尼可抗腫瘤血管生成，對(duì)抑制細(xì)胞內(nèi)受體酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)以及血管內(nèi)皮遷徙具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，影響腫瘤血管生成，致使腫瘤再無(wú)血供繼續(xù)生長(zhǎng)[16]。

本研究采用安羅替尼聯(lián)合同步放射治療LANSCLC，探究其對(duì)患者免疫功能及療效的影響，結(jié)果顯示，觀察組ORR、DCR均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明安羅替尼聯(lián)合同步放射治療LANSCLC能明顯延緩病情進(jìn)展，縮小腫瘤體積，減輕癥狀。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組CD8+水平較治療前均下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均上升，且觀察組改善均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。究其原因：CD3+代表全T淋巴細(xì)胞，CD4+可誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答以抗腫瘤，而CD8+為抑制性免疫應(yīng)答因子，與機(jī)體免疫功能呈負(fù)相關(guān)，安羅替尼可能具備促進(jìn)T細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，即促進(jìn)CD3+、CD4+水平增高，抑制CD8+水平，此外，安羅替尼的抗腫瘤生長(zhǎng)作用也可減少腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的侵犯，提高免疫力[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9較治療前均下降，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明安羅替尼能明顯減緩腫瘤發(fā)生發(fā)展，減少相關(guān)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)。究其原因：首先，安羅替尼可作用于VEGF受體，阻礙VEGF與其結(jié)合并表達(dá)，從而血清VEGF水平降低;其次，安羅替尼的抗腫瘤作用可降低惡性腫瘤細(xì)胞活性，由此腫瘤細(xì)胞激活的蛋白酶數(shù)量減少，從而蛋白酶降解腫瘤細(xì)胞減少;同時(shí)，CEA是內(nèi)胚葉起源的一種可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞聚集于微循環(huán)中的腫瘤標(biāo)志物，可延長(zhǎng)瘤細(xì)胞停留于血管床時(shí)間，提高轉(zhuǎn)移概率，其與MMP9表達(dá)水平價(jià)降低可能與安羅替尼減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，具體機(jī)制尚不清晰[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組QLQ-C30評(píng)分較治療前均上升，QLQ-LC13評(píng)分較治療前均下降，且觀察組改善均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明安羅替尼可提高患者生活質(zhì)量，這得益于腫瘤進(jìn)展有效控制進(jìn)而改善預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，觀察組毒副作用發(fā)生率30.00%，低于對(duì)照組的32.50%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說(shuō)明安羅替尼并不會(huì)增加患者的毒副作用，安全性可靠[20]。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合同步放射可提高局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效及免疫功能，還可控制其腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者預(yù)后，值得推廣。

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（收稿日期：2021-07-13）

基金項(xiàng)目：廣東省2020年度江門市醫(yī)療衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2020YLJ007）

①?gòu)V東省開平市中心醫(yī)院 廣東 開平 529300

通信作者：王人靈