李慧玲 閔雙武 　司媛 　王麗陽(yáng) 　衣蘭云 戚家峰

【摘要】 目的：探究FMRP/mTOR信號(hào)級(jí)聯(lián)失調(diào)與腦損傷早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系。方法：選取2019年1月-2021年6月在省婦幼保健院出生的60例缺血缺氧性腦損傷早產(chǎn)兒為腦損傷組，選取同時(shí)期在醫(yī)院生產(chǎn)的無(wú)缺血缺氧性腦損傷早產(chǎn)兒60例為對(duì)照組。新生兒出生24 h后抽取血液樣本用于蛋白印跡分析FMRP/mTOR的表達(dá)。通過(guò)馬倫早期學(xué)習(xí)量表（MSEL）、皮博迪發(fā)育運(yùn)動(dòng)量表（PDMS）和Vineland適應(yīng)性行為量表（VABS）評(píng)估新生兒的神經(jīng)發(fā)育。結(jié)果：腦損傷組FMRP和磷酸化FMRP蛋白表達(dá)均低于對(duì)照組，p70S6K和磷酸化p70S6K蛋白表達(dá)均高于對(duì)照組（P<0.05）。腦損傷組MSEL、PDMS和VABS評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：FMRP/mTOR通路的失調(diào)可能在腦損傷早產(chǎn)兒的發(fā)病機(jī)制中起作用，會(huì)影響幸存者的神經(jīng)發(fā)育功能，因此，F(xiàn)MRP/mTOR信號(hào)通路可能是治療腦損傷早產(chǎn)兒及其神經(jīng)認(rèn)知缺陷的一個(gè)可能的新分子靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】 FMRP/mTOR 腦損傷 早產(chǎn)兒 遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育 認(rèn)知行為功能

Relationship between Long-term Neurodevelopment in Preterm Infants with Brain Injury and FMRP/mTOR Signal Cascade Maladjustment/LI Huiling， MIN Shuangwu， SI Yuan， WANG Liyang， YI Lanyun， QI Jiafeng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： -130

[Abstract] Objective： To explore the relationship between long-term neurodevelopment of preterm infants with brain injury and FMRP/mTOR signal cascade maladjustment. Method： A total of 60 premature infants with hypoxic-ischemic brain injury born in the Provincial Maternal and Child Health Hospital from January 2019 to June 2021 were selected as the brain injury group， and 60 preterm infants without hypoxic-ischemic brain injury born in the hospital during the same period were selected as the control group. Blood samples were taken at 24 h of birth for Western blot analysis of FMRP/mTOR expression. The neurodevelopment of newborns was evaluated by Marlen scale of early learning （MSEL）， Peabody developmental movement scale （PDMS） and Vineland adaptive behavior scale （VABS）. Result： The expressions of FMRP and phosphorylated FMRP protein in the brain injury group were lower than those in the control group， and the expressions of p70S6K and phosphorylated p70S6K protein were higher than those in the control group （P<0.05）. The scores of MSEL， PDMS and VABS in the brain injury group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： The imbalance of FMRP/mTOR pathway may play a role in the pathogenesis of preterm infants with brain injury and affect the neurodevelopmental function of survivors. Therefore， FMRP/mTOR signaling pathway may be a possible new molecular target for the treatment of preterm infants with brain injury and their neurocognitive defects.

[Key words] FMRP/mTOR Brain damage Premature infant Long-term neurodevelopment Cognitive behavioral function

First-author’s address： Harbin Children’s Hospital， Harbin 150010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.030

近年來(lái)，早產(chǎn)兒腦損傷是一個(gè)日益受到關(guān)注的問(wèn)題。神經(jīng)影像學(xué)的創(chuàng)新提高了對(duì)活嬰兒小腦損傷的診斷敏感性[1]，這些病變的信號(hào)特征表明有明顯的出血成分。盡管人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到這個(gè)問(wèn)題，但目前關(guān)于早產(chǎn)兒腦損傷長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育后果的數(shù)據(jù)非常有限。迄今為止，結(jié)果研究?jī)H限于病例報(bào)告或隨訪(fǎng)時(shí)年齡分布廣泛的小病例系列，結(jié)果通常基于醫(yī)學(xué)圖表審查或非正式神經(jīng)發(fā)育評(píng)估。早產(chǎn)是導(dǎo)致包括腦癱在內(nèi)的長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)缺陷的一個(gè)公認(rèn)原因[2]。此外，最近關(guān)于早產(chǎn)幸存兒長(zhǎng)期的研究報(bào)告強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)發(fā)育的問(wèn)題，包括認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)和行為障礙[3]。傳統(tǒng)上，小腦被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的核心組成部分，幾乎沒(méi)有任何非運(yùn)動(dòng)功能[4]。然而，最近對(duì)成人和兒童的研究表明小腦在非運(yùn)動(dòng)功能（包括認(rèn)知、學(xué)習(xí)和行為）中發(fā)揮重要作用[5]。迄今為止，關(guān)于早產(chǎn)相關(guān)小腦損傷在認(rèn)知、語(yǔ)言障礙及行為障礙的數(shù)據(jù)非常有限。鑒于早產(chǎn)兒腦病和自閉癥譜系障礙之間的表型重疊，假設(shè)圍生期缺氧缺血性腦損傷可能影響包含與脆性X綜合征有關(guān)的FMRP基因的控制通路[6]。脆性X綜合征是智力障礙最常見(jiàn)的遺傳原因，在30%的病例中伴有自閉癥譜系障礙，占所有自閉癥診斷病例的6%。它通常是由FMR基因的三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起的，導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄減少或缺失，從而導(dǎo)致FMR蛋白的翻譯減少[7-8]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）信號(hào)級(jí)聯(lián)是FMRP下游效應(yīng)器之一，特別被認(rèn)為是翻譯的中央調(diào)節(jié)器，在發(fā)育神經(jīng)元以建立高級(jí)腦功能的突觸基礎(chǔ)上至關(guān)重要[9]。值得注意的是，mTOR底物p70S6K可以調(diào)節(jié)FMRP的mRNA結(jié)合活性，而Fmr1KO小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的mTOR通路激活并表現(xiàn)出與自閉癥譜系障礙患者相似的行為表型[10]。盡管如此，雖然氧化應(yīng)激和mGluRs已被證明在早產(chǎn)兒腦病和其他腦部疾病的發(fā)病機(jī)制中起主要作用，但缺氧缺血性損傷后圍生期FMRP表達(dá)的作用仍未確定。為了填補(bǔ)這項(xiàng)初步研究中的這一空白，筆者評(píng)估了腦損傷早產(chǎn)兒FMRP和mTOR的發(fā)育表達(dá)，并探討與遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2021年6月在省婦幼保健院出生的60例缺血缺氧性腦損傷早產(chǎn)兒作為腦損傷組，納入的腦損傷新生兒全部成活，未出現(xiàn)死亡病例。選取同時(shí)期無(wú)缺血缺氧性腦損傷早產(chǎn)兒60例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限，胎齡28～37 d;研究組新生兒顱腦超聲報(bào)告確診為缺血缺氧性腦損傷，對(duì)照組為無(wú)缺血缺氧性腦損傷早產(chǎn)兒;參與后期神經(jīng)發(fā)育功能檢查;全程參與隨訪(fǎng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：疑似腦畸形、畸形特征、先天性異常;代謝紊亂或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 抗體 以下抗體用于蛋白印跡程序：（1）抗磷酸S6核糖體蛋白（Ser235/236）兔多克隆抗體（貨號(hào)2211，1∶200，Cell Signaling，波士頓，馬薩諸塞州）;（2）抗FMRP兔多克隆抗體（Ab17722，1∶5 000，Abcam，Cambridge，MA）;（3）抗GFAP小鼠單克隆抗體（M0761，預(yù)稀釋?zhuān)珼ako，安捷倫科技有限公司，加利福尼亞州卡賓蒂亞）;（4）抗OLIG2小鼠單克隆抗體（MABN50，1∶100，馬薩諸塞州比利里卡）;（5）抗mGluR5小鼠單克隆抗體（MABN540，1∶100，馬薩諸塞州比利里卡）。

1.2.2 蛋白質(zhì)印跡分析 新生兒出生24 h后抽取血液樣本用于蛋白印跡分析。mTOR下游靶標(biāo)的蛋白質(zhì)印跡分析p70S6K（貨號(hào)2708，1∶200，Cell Signaling，波士頓，馬薩諸塞州）和磷酸化p70S6K（Thr389）（貨號(hào)9205，1︰250，Cell Signaling，波士頓。MA）和FMRP（貨號(hào)：Ab17722，1∶1 000，馬薩諸塞州劍橋市）和磷酸化FMRP（Ser499）（貨號(hào)：Ab48127，1︰500，馬薩諸塞州劍橋市）;抗β-肌動(dòng)蛋白小鼠單克隆抗體（貨號(hào)：A5411，1︰2 000，西格瑪·奧爾德里奇，密蘇里州圣路易斯）根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行。

1.2.3 神經(jīng)發(fā)育評(píng)估 由兒科神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)兩組早產(chǎn)兒進(jìn)行正式的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，其中包括評(píng)估顱骨大小、顱神經(jīng)、特殊感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能（即深腱反射、肌張力、肌肉力量、協(xié)調(diào)性和步態(tài)），這些領(lǐng)域中發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)異常都被歸類(lèi)為異常。小頭畸形的定義是頭圍低于矯正年齡的第二個(gè)百分位數(shù)。馬倫早期學(xué)習(xí)量表（MSEL）是針對(duì)0～69個(gè)月大兒童的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)育評(píng)估，由5個(gè)分量表組成，即粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、視覺(jué)接收、接受語(yǔ)言和表達(dá)語(yǔ)言。還導(dǎo)出了所有認(rèn)知表現(xiàn)（早期學(xué)習(xí)綜合）的一般認(rèn)知功能的匯總測(cè)量，并表示為標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)[11]?？梢苑謩e計(jì)算五個(gè)等級(jí)的百分位等級(jí)和年齡當(dāng)量，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知功能越好。皮博迪發(fā)育運(yùn)動(dòng)量表（PDMS）使用標(biāo)準(zhǔn)化程序客觀(guān)地評(píng)估兒童的粗大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力，推導(dǎo)出每個(gè)運(yùn)動(dòng)域的發(fā)育運(yùn)動(dòng)商數(shù)。包括視覺(jué)追蹤、抓握能力、上肢移動(dòng)能力、手眼協(xié)調(diào)能力、操作能力，量表各維度按3級(jí)評(píng)分制：0分為不能?chē)L試或沒(méi)有嘗試做某項(xiàng)動(dòng)作;1分為在項(xiàng)目中的表現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)相似，但沒(méi)有完全符合標(biāo)準(zhǔn);2分為在項(xiàng)目中的表現(xiàn)已經(jīng)達(dá)到掌握標(biāo)準(zhǔn)[12]。90分以下判定為該項(xiàng)發(fā)育遲緩，評(píng)分越低發(fā)育遲緩越嚴(yán)重。Vineland適應(yīng)性行為量表（VABS）是衡量0～18歲兒童在交流、日常生活、社交和運(yùn)動(dòng)技能方面的功能狀態(tài)的判別性規(guī)范參考量度。量表各維度按3級(jí)評(píng)分制，分值范圍0～100分，平均分值≥90分為優(yōu)，75～89分為良，61～74分為可，≤60分為差，分?jǐn)?shù)越高，適應(yīng)性行為越強(qiáng)[13]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 腦損傷組，男嬰28例，女?huà)?2例;孕周28～36周，平均（32.46±3.52）周;出生體重1.6～3.1 kg，平均（2.25±0.41） kg。對(duì)照組，男嬰33例，女?huà)?7例;孕周27～36周，平均（31.84±3.45）周;出生體重1.7～3.3 kg，平均（2.35±0.43）kg。兩組性別、孕周、出生體重比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組FMR/PmTOR通路表達(dá)比較 腦損傷組FMRP和磷酸化FMRP蛋白表達(dá)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;腦損傷組p70S6K和磷酸化p70S6K蛋白表達(dá)均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組神經(jīng)行為發(fā)育評(píng)分比較 腦損傷組MSEL、PDMS和VABS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

新生兒-圍生期醫(yī)學(xué)的技術(shù)進(jìn)步導(dǎo)致早產(chǎn)兒存活率穩(wěn)步上升。雖然早產(chǎn)兒的存活率得到了顯著的提高，但早產(chǎn)兒的腦損傷和長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育缺陷風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，尤其是腦損傷早產(chǎn)兒。

大量幸存早產(chǎn)兒患有嚴(yán)重的神經(jīng)認(rèn)知缺陷和腦癱，因此早產(chǎn)兒缺氧缺血引起的腦損傷對(duì)公共健康具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)FMRP在對(duì)照組中過(guò)度表達(dá)，表明FMRP在該特定時(shí)期影響突觸可塑性基因的翻譯調(diào)節(jié)中具有生理作用。相比之下，腦損傷早產(chǎn)兒在這個(gè)關(guān)鍵的發(fā)育時(shí)期表現(xiàn)出FMRP的下調(diào)和伴隨的mTOR下游靶點(diǎn)的過(guò)度表達(dá)。在腦損傷組觀(guān)察到mTOR信號(hào)通路的激活增強(qiáng)，伴隨著FMRP和磷酸化FMRP的下調(diào)，這與先前在Fmr1KO小鼠中報(bào)道的分子表達(dá)非常相似[14]?；钚砸蕾?lài)的樹(shù)突狀mRNA翻譯通常由FMRP調(diào)節(jié)，F(xiàn)MRP通常與多種其他信號(hào)蛋白一起作用，抑制影響突觸可塑性的各種基因的翻譯。FMRP水平與臨床后果的水平相關(guān)，包括結(jié)構(gòu)、功能和認(rèn)知大腦受累[15]。已知mTOR信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活通過(guò)促進(jìn)發(fā)育過(guò)程中的分化、軸突伸長(zhǎng)和分支以及突觸形成來(lái)促進(jìn)正常神經(jīng)元生長(zhǎng)。然而，正常生理過(guò)程的任何中斷都可能對(duì)大腦發(fā)育產(chǎn)生影響。mTOR信號(hào)的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的異常發(fā)育，從而導(dǎo)致腦畸形[16]。在本研究中，這些新的觀(guān)察表明，過(guò)早缺氧缺血性腦損傷可能導(dǎo)致其長(zhǎng)期后遺癥的機(jī)制之一是通過(guò)信號(hào)通路失調(diào)，與遺傳性智力障礙和自閉癥綜合征有關(guān)。早產(chǎn)兒腦病包括各種神經(jīng)元/軸突缺陷、多動(dòng)癥和自閉癥譜系障礙在內(nèi)的認(rèn)知缺陷是其主要的神經(jīng)發(fā)育后遺癥。

在對(duì)遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的研究中，本研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，腦損傷早產(chǎn)兒的后續(xù)神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，表明腦損傷早產(chǎn)兒神經(jīng)行為與患兒的預(yù)后相關(guān)。眾所周知，小腦在協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)中起著核心作用，尤其是在妊娠晚期，小腦的生長(zhǎng)發(fā)育迅速增加，這種加速生長(zhǎng)的特征是顆粒前體細(xì)胞從小腦皮質(zhì)的外部顆粒層增殖和遷移到內(nèi)部顆粒層。這個(gè)過(guò)程對(duì)小腦的結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要。在這個(gè)發(fā)育階段，小腦特別容易受到缺氧缺血造成發(fā)育損傷。對(duì)胎羊的實(shí)驗(yàn)研究表明，圍生期窒息會(huì)增加神經(jīng)元死亡和氧化應(yīng)激，并減少早產(chǎn)小腦中的小腦層和星形膠質(zhì)細(xì)胞[17]。這些最近的研究結(jié)果表明，小腦損傷可能導(dǎo)致與“早產(chǎn)兒腦病”相關(guān)的發(fā)病率，并強(qiáng)調(diào)了保護(hù)小腦免受?chē)鷵p傷以防止長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育障礙的重要性。最近對(duì)成人和年齡較大兒童的研究表明，小腦在語(yǔ)言、認(rèn)知和社會(huì)功能的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，因此需要對(duì)小腦病理學(xué)的功能后果進(jìn)行更廣泛的調(diào)查?，F(xiàn)有報(bào)告描述了一個(gè)選定的早產(chǎn)兒亞組，具有廣泛和對(duì)稱(chēng)形式的小腦損傷，這些損傷總是與腦橋發(fā)育不全和幕上實(shí)質(zhì)損傷相關(guān)[18]。這些嬰兒表現(xiàn)出嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，包括小頭畸形、痙攣性四肢癱瘓、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)和癲癇發(fā)作。然而，這些研究受到使用小樣本、測(cè)試時(shí)年齡范圍廣泛以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估的限制。

綜上所述，F(xiàn)MRP/mTOR通路的失調(diào)可能在腦損傷早產(chǎn)兒的發(fā)病機(jī)制中起作用，會(huì)影響幸存者的神經(jīng)發(fā)育功能，因此，F(xiàn)MRP/mTOR信號(hào)通路可能是治療腦損傷早產(chǎn)兒及其神經(jīng)認(rèn)知缺陷的一個(gè)可能的新分子靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2021-09-14）

基金項(xiàng)目：黑龍江省衛(wèi)生健康委科研項(xiàng)目（2019-235）

①哈爾濱市兒童醫(yī)院 黑龍江 哈爾濱 150010

通信作者：戚家峰