于麗俠 周宜慶 李明暉 阮永春 馬建永

[摘要] 目的 研究我院產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌在臨床各科室的分布及耐藥情況，探討其危險(xiǎn)因素，為臨床合理用藥及預(yù)防提供依據(jù)。 方法 對(duì)2017年1月至2018年12月我院臨床各類標(biāo)本分離的大腸埃希菌進(jìn)行鑒定及藥敏分析，對(duì)影響產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的因素進(jìn)行單因素和Logistic多元回歸分析。 結(jié)果 共檢出2800株大腸埃希菌，排前3位的標(biāo)本類型分別為尿液（33.54%）、痰液（18.43%）、膽汁（14.79%），其中ESBLs陽(yáng)性株1545株（55.18%），分離的大腸埃希菌株分布于27個(gè)科室，其中康復(fù)科最多（13.54%），其次為神經(jīng)外科（含NICU）（11.79%）、泌尿外科（10.11%）等。耐藥分析：對(duì)大腸埃希菌耐藥率較高的為氨芐西林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢唑啉、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，耐藥率<10%的分別為哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、呋喃妥因、替加環(huán)素等。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險(xiǎn)因素包括年齡、住院時(shí)間延長(zhǎng)、入住ICU、糖尿病、實(shí)體腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、肝膽疾病、胃腸疾病、腦血管疾病、低白蛋白血癥、腹部手術(shù)史、細(xì)菌檢出前4月侵入性操作（機(jī)械通氣、腸外營(yíng)養(yǎng)、導(dǎo)尿管、內(nèi)置引流管、動(dòng)靜脈置管）、使用多種抗菌藥物（≥3種）（P<0.05），產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的患者死亡率較非產(chǎn)ESBLs組高。對(duì)本組資料進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括性別和住院時(shí)間。 結(jié)論 我院產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的耐藥現(xiàn)象較嚴(yán)重，多種因素均可導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床醫(yī)生在診療過(guò)程中需綜合考慮，加強(qiáng)醫(yī)院感染管理，減少耐藥菌感染。

[關(guān)鍵詞] 大腸埃希菌;ESBLs;臨床特征;危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R378.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）03-0108-05

Analysis of clinical characteristics and risk factors of ESBLs-producing escherichia coli in our hospital

YU Lixia? ?ZHOU Yiqing? ?LI Minghui? ?RUAN Yongchun? ?MA Jianyong

Department of Infectious Diseases， Shaoxing People′s Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Objective To study the distribution and drug resistance of extended spectrum beta-lactamases（ESBLs）-producing escherichia coli in clinical departments of our hospital， to explore its risk factors， and to provide evidence for rational drug use and prevention. Methods Escherichia coli isolated from various clinical specimens in our hospital from January 2017 to December 2018 were identified and analyzed for drug susceptibility. And then the factors affecting ESBLs-producing escherichia coli infection were analyzed by univariate and Logistic multiple regression analysis. Results A total of 2800 strains of escherichia coli were detected. The top three specimen types were urine（33.54%）， sputum （18.43%） and bile（14.79%）. Among them， 1，545 strains were ESBLs-positive（55.18%）. The isolated escherichia coli strains were distributed in 27 departments， among which the rehabilitation department had the most（13.54%）， followed by department of neurosurgery（including NICU）（11.79%）， and department of urology（10.11%）. Drug resistance analysis： The risk factors of ESBLs producing escherichia coli infection included age， prolonged hospital stay， ICU stay， diabetes mellitus， solid tumor， respiratory system disease， hepatobiliary disease， gastrointestinal disease， cerebrovascular disease， hypoalbuminemia， history of abdominal surgery， invasive operation? 4 months before bacteria detection（mechanical ventilation， parenteral nutrition， catheter， internal drainage tube， arteriovenous catheter）， multiple antibiotics（≥3）（P<0.05）. The mortality rate of patients with ESBLs-producing escherichia coli was higher than that of the non-ESBLs-producing group. Multivariate analysis of the data in this group found that independent risk factors included gender and length of hospital stay. Conclusion The resistance of ESBLs-producing escherichia coli in our hospital is serious， and various factors can increase the risk of infection. Clinicians need to consider comprehensively in the process of diagnosis and treatment， strengthen hospital infection management and reduce drug-resistant bacteria infection.

[Key words] Escherichia coli; ESBLs; Clinical characteristics; Risk factors

近年來(lái)，隨著抗生素在臨床上的廣泛使用，臨床分離的革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性正逐年增強(qiáng)，給臨床抗菌治療帶來(lái)了很大挑戰(zhàn)。在產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）的細(xì)菌中，主要以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為代表。產(chǎn)ESBLs菌株及耐碳青霉烯大腸埃希菌檢出及感染比例日益增多，尤其在醫(yī)院感染致病菌中占較大比重。ESBLs可在菌株間傳遞等特質(zhì)大幅提高了醫(yī)院感染控制的難度[1]。本研究回顧性分析2017年1月至2018年12月我院臨床各類標(biāo)本分離的大腸埃希菌的檢出情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在了解大腸埃希菌的臨床分布及耐藥情況，為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 菌株來(lái)源

菌株來(lái)源于2017年1月至2018年12月我院住院患者送檢的各類標(biāo)本（尿液、痰標(biāo)本、拭子、膿液等），共檢出大腸埃希菌2800株，其中2017年1482株，2018年1318株。

1.2 危險(xiǎn)因素調(diào)查

所有病例資料均收集于我院電子病歷系統(tǒng)和檢驗(yàn)科LIS系統(tǒng)。統(tǒng)計(jì)變量包括：①基本信息（年齡、性別、是否入住ICU等）;②慢性基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、冠心病、實(shí)體腫瘤、感染、肝膽疾病、胃腸疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、腦血管疾病等）;③侵入性操作（腸外營(yíng)養(yǎng)、動(dòng)靜脈置管、導(dǎo)尿管、引流管、機(jī)械通氣、感染前手術(shù)史等）;④抗生素使用（細(xì)菌檢出前3個(gè)月抗生素使用情況、聯(lián)合用藥≥3類抗菌藥物）;⑤糖皮質(zhì)激素使用（糖皮質(zhì)激素使用>3 d、每日劑量相當(dāng)于強(qiáng)的松>20 mg）等。

1.3 體外藥物敏感性試驗(yàn)

采用臨床微生物室Vitek2 Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定系統(tǒng)和配套的AST-GN09藥敏鑒定卡對(duì)本院臨床常用的22種抗菌藥物進(jìn)行了藥敏實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)采用K-B實(shí)驗(yàn)法，藥敏紙片為法國(guó)生物梅里埃公司產(chǎn)品，質(zhì)控菌株為大腸埃希菌（ATCC25922），購(gòu)自衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心，藥敏試驗(yàn)結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果解釋均參考CLSIM100-S26文件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)病例組和對(duì)照組病例進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，首先進(jìn)行單因素分析：正態(tài)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)計(jì)量資料比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，再將部分單因素分析變量納入Logistic回歸模型中采用逐步前進(jìn)法（條件）進(jìn)行多因素分析，納入標(biāo)準(zhǔn)為P≤0.10，并計(jì)算相關(guān)統(tǒng)計(jì)量，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（OR），給出95%置信區(qū)間（95%CI）和P值。

2 結(jié)果

2.1 大腸埃希菌來(lái)源及構(gòu)成比

2800株大腸埃希菌，其中2017年1482株，2018年1318株，檢出率較高的標(biāo)本為尿液（33.54%）、痰液（18.43%）和膽汁（14.79%）。見(jiàn)表1。

2.2 大腸埃希菌科室分布

2800株大腸埃希菌科室分布以康復(fù)科（13.54%）、神經(jīng)外科[含神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)室（Neurosurgical intensive care unit，NICU）]（11.79%）和泌尿外科（10.11%）最多，其中2017年的1482株檢出率較多的科室為康復(fù)科（12.89%）、神經(jīng)外科（含NICU）（10.93%）和泌尿外科（9.85%），2018年1318株檢出率較多的科室為康復(fù)科（14.26%）、神經(jīng)外科（含NICU）（12.75%）和泌尿外科（10.39%）。見(jiàn)表2。

2.3 大腸埃希菌耐藥率分析

2800株細(xì)菌耐藥率最高的是氨芐西林，2018年和2017年分別高達(dá)86.98%和87.31%，對(duì)頭孢呋辛的耐藥率2018年和2017年分別為66.86%和63.25%，對(duì)頭孢曲松的耐藥率2018年和2017年分別為63.36%和62.26%，對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率2018年和2017年分別為43.63%和51.30%，對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率2018年和2017年分別為57.68%和56.89%，對(duì)美羅培南和亞胺培南的耐藥率均低于10%，2018年和2017年替加環(huán)素的耐藥率分別為0.80%和0.79%，ESBL的陽(yáng)性率2018年和2017年分別為54.17%和56.10%。見(jiàn)表3。

2.4 大腸埃希菌危險(xiǎn)因素分析

2800株大腸埃希菌中ESBLs陽(yáng)性1545株，ESBLs陰性1255株。單因素分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)ESBLs組，男性患者較多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020），兩組患者平均年齡分別為（62.65±16.94）歲和（57.50±19.16）歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。產(chǎn)ESBLs組患者<14歲兒童發(fā)生率（4.34%）低于非產(chǎn)ESBLs組（6.29%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020）。產(chǎn)ESBLs組患者平均住院時(shí)間為（18.15±7.18）d，長(zhǎng)于非產(chǎn)ESBLs組的平均住院時(shí)間[（11.16±6.07）d]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。產(chǎn)ESBLs組入住ICU發(fā)生率（20.17%）高于非產(chǎn)ESBL組（6.37%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。產(chǎn)ESBL組患者糖尿病、實(shí)體腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、肝膽疾病、腦血管疾病較多（均P<0.05），合并低白蛋白血癥的發(fā)生率高（P=0.000），兩組合并多臟器衰竭發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.915），泌尿系疾病兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.208）。前期腹部手術(shù)、胃腸道疾病的患者大腸埃希菌感染ESBLs陽(yáng)性率更高，細(xì)菌檢出前4個(gè)月侵入性操作操作如機(jī)械通氣、腸外營(yíng)養(yǎng)、導(dǎo)尿管、內(nèi)置引流管等均增加了耐藥菌的發(fā)生率（均P<0.05）。細(xì)菌檢出前3個(gè)月內(nèi)使用抗生素、糖皮質(zhì)激素使用>3 d均增加了大腸埃希菌感染的可能，但兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.053、0.150）;產(chǎn)ESBLs組治療使用抗菌藥物（≥3種）患者較多（P=0.000），ESBLs陽(yáng)性的大腸埃希菌感染患者死亡率（14.17%）較非產(chǎn)ESBLs組（1.04%）更高。見(jiàn)表4。

2.5 大腸埃希菌感染多因素分析

Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、住院時(shí)間和性別是危險(xiǎn)因素，產(chǎn)ESBLs組患者住院時(shí)間是非產(chǎn)ESBLs組的2.984倍（OR=2.984），男性患者產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的風(fēng)險(xiǎn)是女性的1.072（OR=1.072，95%CI：1.044～1.102），但年齡是一個(gè)混雜因素，不作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表5。

3 討論

近年來(lái)，大腸埃希菌在藥物篩選、誘導(dǎo)的雙重作用下耐藥性不斷增加，已呈高水平、多重耐藥的發(fā)展趨勢(shì)。產(chǎn)ESBLs首次在德國(guó)發(fā)現(xiàn)，是絲氨酸蛋白酶衍生物，是存在于細(xì)菌染色體外的蛋白質(zhì)，主要由質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生[2]，在廣譜酶結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上經(jīng)個(gè)別氨基酸突變后衍生而來(lái)，是導(dǎo)致腸桿菌科細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的最常見(jiàn)機(jī)制，ESBLs尤其在大腸埃希菌最為多見(jiàn)。大腸埃希菌是引起社區(qū)及醫(yī)院感染的主要病原菌之一，各種標(biāo)本中均可檢出，本研究顯示，位于前3位的標(biāo)本分別為尿液（33.54%）、血液（18.43%）和痰液（14.79%），和沈繼錄等[3]的報(bào)道相一致。近幾年隨著微生物標(biāo)本送檢工作不斷規(guī)范，尤其是減少痰液等污染標(biāo)本，增加血液、胸腔積液等無(wú)菌體液標(biāo)本的送檢，標(biāo)本陽(yáng)性檢出率及檢測(cè)結(jié)果可信度的提高為臨床有效使用抗菌藥物提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，大腸埃希菌檢出位于前3位的科室分別為康復(fù)科（13.54%）、神經(jīng)外科（含NICU）（11.79%）和泌尿外科（10.11%），和胡付品等[4]報(bào)道相符。本研究中康復(fù)科大腸埃希菌的檢出率最高，可能是由于我院康復(fù)科患者大多為腦血管意外，住院時(shí)間較長(zhǎng)，臥床為主，反復(fù)使用廣譜抗生素，多數(shù)患者有留置導(dǎo)尿、留置深靜脈及其他侵入性操作，增加了大腸埃希菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，這與報(bào)道相一致[5]。另一方面，大腸埃希菌尤其是泛耐藥的大腸埃希菌在某些病區(qū)尤其是康復(fù)科、神經(jīng)外科（含NICU）、泌尿外科、ICU等病房可能存在耐藥克隆的傳播[6]，應(yīng)引起高度重視。腎內(nèi)科、泌尿外科多為社區(qū)泌尿系統(tǒng)感染的患者，亦有部分患者為復(fù)雜性或復(fù)發(fā)性尿路感染，泌尿系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致細(xì)菌定植，反復(fù)感染，難以治愈，反復(fù)亂用抗生素導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生[7]。內(nèi)分泌科糖尿病患者血糖控制不佳，高血糖增加創(chuàng)面感染的風(fēng)險(xiǎn)[8]，因我院內(nèi)分泌與風(fēng)濕免疫為同一病區(qū)，部分為免疫抑制人群，長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制劑增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)尿液、血液標(biāo)本的及時(shí)送檢，尤其是有留置導(dǎo)尿管、深靜脈、使用無(wú)創(chuàng)呼吸的患者，正確的送檢及抗生素的規(guī)范使用對(duì)預(yù)防和治療產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌有重要的意義[10]。

本研究結(jié)果顯示，大腸埃希菌對(duì)22種抗菌藥物均存在不同程度的耐藥，其中對(duì)氨芐西林的耐藥率最高，2018年和2017年分別達(dá)到86.98%和87.31%，對(duì)頭孢唑啉的耐藥率2018年和2017年分別高達(dá)62.51%和63.79%;對(duì)頭孢菌素類（如二代頭孢和頭孢曲松）、喹諾酮類的耐藥率較高（>50%）;對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲唑2018年和2017年的耐藥率分別為43.63%和51.30%，與CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（2017）年大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率均接近或高于50%相一致，對(duì)頭孢他啶的耐藥率相對(duì)較低，2018年和2017年分別為34.94%和29.51%[11]，而對(duì)氨基糖苷類、碳青霉烯類藥物（如亞胺培南、美羅培南和厄他培南）和替加環(huán)素的耐藥率均較低（均低于10%），但均高于CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（2017）年大腸埃希菌感染患者替加環(huán)素、亞胺培南、厄他培南、美羅培南的耐藥率（0.8%、1.9%、2.0%、2.3%），亦高于2017年北京協(xié)和醫(yī)院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（1.1%～1.4%）[12]，表明我院大腸埃希菌的耐藥形式嚴(yán)峻應(yīng)引起重視，有些藥物的耐藥率偏高在臨床使用中要注意嚴(yán)格監(jiān)控。哌拉西林/他唑巴坦耐藥率較低，2018年和2017年分別為6.81%和8.12%，保持了較高的抗菌活性，哌拉西林/他唑巴坦對(duì)大腸埃希菌的敏感性較好，臨床上對(duì)輕中度感染可結(jié)合藥敏結(jié)果選用，療效不佳時(shí)可改為碳青霉烯類抗菌藥物[13]。2018年和2017年我院大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs的比率分別為54.17%和56.10%，均高于2016年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)大腸埃希菌的ESBLs檢出率（45.2%）[14]。

本研究中結(jié)果顯示，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染患者平均年齡[（62.65±16.94）歲]較非產(chǎn)ESBLs組患者的平均年齡[（57.50±19.16）歲]更高（P<0.05），這可能與老年人基礎(chǔ)疾病較多有關(guān)，其中<14歲的兒童產(chǎn)ESBLs組患者的發(fā)生率（4.34%）低于非產(chǎn)ESBLs組（6.29%）（P=0.020）。出現(xiàn)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險(xiǎn)因素包括年齡、住院時(shí)間延長(zhǎng)、入住ICU、糖尿病、實(shí)體腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、肝膽疾病、胃腸疾病、腦血管疾病、低白蛋白血癥、腹部手術(shù)史、細(xì)菌檢出前4月侵入性操作（機(jī)械通氣、腸外營(yíng)養(yǎng)、導(dǎo)尿管、內(nèi)置引流管、動(dòng)靜脈置管）、使用多種抗菌藥物（≥3種），這與國(guó)內(nèi)外的報(bào)道的醫(yī)院感染產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌危險(xiǎn)因素基本相一致[15-16]。多因素分析發(fā)現(xiàn)，男性和長(zhǎng)住院時(shí)間是ESBLs大腸埃希菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。這與報(bào)道的長(zhǎng)期深靜脈留置，院內(nèi)獲得性感染和前期的抗生素暴露是發(fā)熱伴粒細(xì)胞減少患者產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌血流感染的危險(xiǎn)因素是相一致的[18]。

大腸埃希菌是腸道的正常菌群，產(chǎn)ESBsL的大腸埃希菌可寄殖于腸道長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，導(dǎo)致耐藥菌在醫(yī)院內(nèi)傳播。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，歐洲人群糞便中此細(xì)菌的攜帶率為8.1%，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染是抗菌藥物選擇壓力、耐藥基因水平傳播和耐藥克隆菌株傳播共同作用的結(jié)果，了解大腸埃希菌的臨床分布及感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，可對(duì)高危人群進(jìn)行加強(qiáng)管理，按照廣泛耐藥革蘭氏陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)室診斷、治療和感染控制共識(shí)[20]，才能有效阻遏大腸埃希菌傳播，減少耐藥菌感染。加強(qiáng)多重耐藥菌預(yù)防與控制措施的落實(shí)，合理使用抗菌藥物，加強(qiáng)環(huán)境清潔消毒、手衛(wèi)生及無(wú)菌技術(shù)，減少不必要的有創(chuàng)操作，防止和延緩耐藥菌的產(chǎn)生。

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（收稿日期：2020-03-10）