韓冰

[摘要] 目的 探討雷貝拉唑聯(lián)合抗生素序貫療法治療幽門螺桿菌陽(yáng)性的消化性潰瘍患者療效。 方法 選取2017年5月至2019年8月本院消化內(nèi)科診治的幽門螺桿菌陽(yáng)性的消化性潰瘍患者230例為研究對(duì)象，以1∶1隨機(jī)雙盲法分組，每組各115例。其中對(duì)照組應(yīng)用四聯(lián)療法（阿莫西林+克拉霉素+雷貝拉唑+枸櫞酸鉍鉀膠囊），觀察組患者應(yīng)用序貫療法（先服用雷貝拉唑和阿莫西林1周，后改為服用雷貝拉唑、克拉霉素和甲硝唑1周）。比較兩組患者的治療總有效率、Hp根除率、隨訪6個(gè)月消化潰瘍復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)總發(fā)生率和治療前后的血清胃泌素、TGF-β1、α-防御素水平。 結(jié)果 觀察組總有效率為95.65%，對(duì)照組的總有效率為93.91%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組的Hp根除率和隨訪6個(gè)月消化性潰瘍復(fù)發(fā)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.48%，明顯低于對(duì)照組的10.43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療前后的血清胃泌素、TGF-β1水平及α-防御素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 雷貝拉唑與抗生素聯(lián)合的序貫療法和四聯(lián)療法在Hp陽(yáng)性消化性潰瘍患者治療中應(yīng)用療效相當(dāng)，但序貫療法能有效減少不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 雷貝拉唑;四聯(lián)療法;序貫療法;幽門螺桿菌;消化性潰瘍;復(fù)發(fā)率;不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R573? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）03-0038-04

Clinical efficacy of rabeprazole combined with sequential antibiotic therapy in the treatment of Helicobacter pylori-positive peptic ulcer

HAN Bing

Health Management Center， Liaoning Electric Power Central Hospital， Shenyang? ?110000， China

[Abstract] Objective To explore the curative effect of rabeprazole combined with sequential antibiotic therapy in the treatment of Helicobacter pylori-positive peptic ulcer patients. Methods A total of 230 Helicobacter pylori-positive peptic ulcer patients diagnosed and treated in the Department of Gastroenterology of our hospital from May 2017 to August 2019 were selected as subjects and were grouped by 1∶1 randomized， double-blind method. The control group（n=115） was treated with quadruple therapy（amoxicillin+clarithromycin+rabeprazole+bismuth potassium citrate capsules）， the observation group was treated with sequential therapy（first taking rabeprazole and amoxicillin for one week， then taking rabeprazole， clarithromycin， and metronidazole for one week）. The total effective rate of treatment， Hp eradication rate， peptic ulcer recurrence rate， the total incidence of adverse reactions， and serum gastrin， TGF-β1， and α-defensin levels before and after treatment were compared between the two groups. Results The total effective rate of the observation group and the control group was 95.65% and 93.91%. There was no significant difference between the groups（P>0.05）. There were no significant differences in the Hp eradication rate， and the peptic ulcer recurrence rate during the 6-month follow-up between the observation group and the control group（P>0.05）. The total adverse reaction rate of the observation group was 3.48%， significantly lower than 10.43% of the control group（P<0.05）. There were no significant differences in the the levels of serum gastrin， TGF-β1， and α-defensin between the two groups before and after treatment（P>0.05）. Conclusion Sequential therapy and quadruple therapy of rabeprazole combined with antibiotics have equivalent effects in the treatment of patients with Hp-positive peptic ulcers. Still， sequential treatment can effectively reduce adverse reactions.

[Key words] Rabeprazole; Quadruple therapy; Sequential therapy; Helicobacter pylori; Peptic ulcer; Recurrence rate; Adverse reactions

消化性潰瘍（Peptic ulcer，PU）是消化系統(tǒng)的多發(fā)病，在各個(gè)年齡段均可發(fā)病，主要表現(xiàn)為上腹部節(jié)律性、周期性的疼痛，并伴有噯氣、反酸等癥狀，病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作[1-2]。臨床研究表明，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是引發(fā)消化性潰瘍的主要因素之一，臨床治療中應(yīng)以抑酸、抗Hp為主[3]。由于臨床上抗生素的廣泛使用，Hp對(duì)抗生素的耐藥問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重，傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)抗生素三聯(lián)療法在抗Hp治療中療效明顯降低，于是有學(xué)者將鉍劑與三聯(lián)療法聯(lián)用形成四聯(lián)療法，大大提高了治療效果，但由于療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)多，影響患者的治療依從性[4]。本院對(duì)Hp陽(yáng)性的消化性潰瘍患者采用抗生素序貫療法取得滿意效果，與四聯(lián)療法進(jìn)行對(duì)照分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2019年8月于我院消化內(nèi)科的診治患者230例，均確診為幽門螺桿菌陽(yáng)性的消化性潰瘍患者，以1∶1隨機(jī)雙盲法分組，每組各115例。對(duì)照組男60例，女55例，年齡23～73歲，平均（54.5±10.2）歲;病程6個(gè)月～5年，平均（2.18±0.62）年;胃潰瘍49例，十二指腸潰瘍52例，復(fù)合性潰瘍14例;潰瘍直徑5～23 mm，平均（11.5±2.8）mm。觀察組男63例，女52例，年齡22～75歲，平均（54.8±10.4）歲;病程7個(gè)月～5.5年，平均（2.24±0.60）年;胃潰瘍46例，十二指腸潰瘍53例，復(fù)合性潰瘍16例;潰瘍直徑5～22 mm，平均（11.7±2.6）mm。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[5]

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①經(jīng)14C呼吸試驗(yàn)確診Hp陽(yáng)性;②經(jīng)胃鏡檢查確診為消化性潰瘍;③年齡>18歲，性別不限;④簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①妊娠期、哺乳期婦女;②既往有胃腸手術(shù)史、嚴(yán)重心肝肺腎等臟器功能障礙者;③對(duì)本研究藥物過(guò)敏者;④確診為癌性潰瘍者;⑤近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥物、抗生素等藥物者;⑥治療依從性差者。

1.3 方法

全部患者入院后均給予清淡營(yíng)養(yǎng)飲食、禁煙酒、保持足夠的睡眠時(shí)間等常規(guī)生活治療措施，同時(shí)對(duì)照組患者給予以雷貝拉唑?yàn)橹鞯某Ｒ?guī)抗生素四聯(lián)療法，口服雷貝拉唑腸溶片[衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090091]20 mg/次，每日1次，口服阿莫西林分散片[石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10980075]1.0 g/次，每日2次，口服克拉霉素分散片（江西制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030183）0.5 g/次，每日2次，口服枸櫞酸鉍鉀膠囊（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10920098）0.3 g/次，每日3次;連續(xù)服藥2周。觀察組患者給予雷貝拉唑聯(lián)合抗生素的序貫療法，具體如下：首先口服雷貝拉唑腸溶片和阿莫西林分散片，用藥方法與對(duì)照組一致，連續(xù)服藥1周，然后第2周改為口服雷貝拉唑腸溶片、克拉霉素分散片和甲硝唑片，其中雷貝拉唑與克拉霉素的服用方法與對(duì)照組相同，口服甲硝唑片（廈門金日制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20003083）0.4 g/次，每日3次，連續(xù)服藥1周。兩組患者均連續(xù)用藥2周為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療總有效率。兩組患者治療1個(gè)療程后，停藥4周，然后復(fù)查胃鏡，評(píng)估療效。治愈：臨床癥狀完全消失，胃鏡檢查顯示潰瘍完全愈合或是基本愈合;好轉(zhuǎn)：臨床癥狀大部分消失，胃鏡檢查顯示潰瘍面積縮小≥30%;無(wú)效：病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)者[6]。總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②Hp根除率。在停藥4周后對(duì)患者進(jìn)行14C呼氣試驗(yàn)，晨起空腹口服14C尿素膠囊，20 min后指導(dǎo)患者向呼氣卡呼氣2 min，然后將呼氣卡插入到14C檢測(cè)儀中，5 min后觀察檢測(cè)結(jié)果，若結(jié)果為陰性表明Hp根除。③不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率。收集兩組患者用藥治療期間發(fā)生的頭痛、失眠、惡心嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)的發(fā)生情況?；颊咧斡箅S訪觀察6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組的消化性潰瘍復(fù)發(fā)率。④血清學(xué)指標(biāo)。治療前、治療2周后空腹采集外周靜脈血，分離血清后，采用SH-100 Lab全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀，以ELISA法檢測(cè)血清胃泌素水平、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）水平、α-防御素水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的治療效果比較

觀察組患者的治療總有效率為95.65%，對(duì)照組患者的治療總有效率為93.91%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.352，P=0.553>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組的Hp根除率和隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率比較

兩組的Hp根除率和隨訪6個(gè)月消化性潰瘍復(fù)發(fā)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.48%，明顯低于對(duì)照組的10.43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.299，P=0.038<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后的血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果比較

兩組患者治療后的胃泌素、TGF-β1水平均較治療前明顯降低（P<0.001），且α-防御素水平較治療前明顯提高（P<0.001）;但兩組治療前后的胃泌素、TGF-β1、α-防御素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

消化性潰瘍指的是發(fā)生在胃、十二指腸的潰瘍，是消化科的常見(jiàn)病。Hp定植、黏度等使得胃黏膜損傷，誘發(fā)過(guò)多的胃泌素和生長(zhǎng)抑素分泌，是消化性潰瘍發(fā)病的主要原因[7]。盡管臨床上對(duì)幽門螺桿菌的研究已有三十多年，但是在根除治療中依然面臨重重困難，常規(guī)的抗生素三聯(lián)療法對(duì)Hp根除效果逐漸降低[8-10]。于是近年來(lái)許多學(xué)者將鉍劑用于Hp根除、消化性潰瘍、胃炎等疾病治療中，相較于三聯(lián)療法，四聯(lián)療法的Hp根除效果更好。目前尚未發(fā)現(xiàn)有Hp對(duì)鉍劑原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的報(bào)道，而且鉍劑還能與克拉霉素等抗生素具有協(xié)同作用，能增強(qiáng)Hp根除效果[11]。有研究指出，若針對(duì)Hp首次根除不成功，那么受到耐藥性增加等因素的影響，再次根除的成功率將會(huì)大大降低[12]。因此，研究新型的根除Hp方法，對(duì)于促進(jìn)Hp陽(yáng)性的消化性潰瘍患者早日康復(fù)具有重要臨床意義。

序貫療法是意大利醫(yī)學(xué)家發(fā)明的Hp根除方法，用藥方法是前5 d服用質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林，后5 d服用質(zhì)子泵抑制劑、替硝唑、克拉霉素，該用藥方案利用了阿莫西林作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的特點(diǎn)，前半療程服用阿莫西林促進(jìn)細(xì)菌的細(xì)胞壁破壞，阻止克拉霉素流出通道，提高后半療程中克拉霉素的抑菌效果[13]。雷貝拉唑是新一代的質(zhì)子泵抑制劑，是強(qiáng)效的抑酸劑，不僅能抑制胃酸分泌，還對(duì)Hp的尿酸酶起到抑制作用，抑制Hp的活性，具有根除Hp的效果。而且雷貝拉唑的見(jiàn)效時(shí)間快、作用持久，經(jīng)非酶途徑代謝，與其他藥物聯(lián)合使用相互影響小、個(gè)體差異小、用藥安全性高。阿莫西林和克拉霉素是傳統(tǒng)根除Hp的典型抗生素，具有一定療效，但是隨著耐藥問(wèn)題加重其療效有所下降，尤其是我國(guó)對(duì)克拉霉素的耐藥率高達(dá)40%以上，大大影響了傳統(tǒng)抗生素三聯(lián)、四聯(lián)療法的清除Hp效果[14]。而本研究中采用序貫療法，第1周應(yīng)用雷貝拉唑和阿莫西林，該階段阿莫西林殺死Hp，降低細(xì)菌負(fù)荷量，同時(shí)阿莫西林破壞Hp的細(xì)胞壁，使得Hp不能產(chǎn)生克拉霉素的排出通道;而在第2周使用克拉霉素時(shí)對(duì)Hp的敏感性較高，提高克拉霉素的清除Hp效果，進(jìn)一步促進(jìn)潰瘍愈合[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的治療總有效率、Hp根除率、隨訪6個(gè)月消化性潰瘍復(fù)發(fā)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示雷貝拉唑聯(lián)合抗生素序貫療法既能達(dá)到滿意的治療效果，又能減輕患者的不良反應(yīng)。

α-防御素是一類可以殺死細(xì)菌、真菌、病毒等微生物，且具有抗腫瘤活性的多肽，分布于人、兔、豬等嗜中性粒細(xì)胞、人和嚙齒動(dòng)物小腸潘氏細(xì)胞中，其參與Hp陽(yáng)性消化性潰瘍的炎癥反應(yīng)中。TGF-β1是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的T生長(zhǎng)抑制因子，其對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)分化及免疫功能起到調(diào)節(jié)作用。Hp感染可導(dǎo)致胃黏膜細(xì)胞分泌出大量的TGF-β1，抑制胃黏膜局部免疫，形成持續(xù)性感染，影響潰瘍愈合。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的TGF-β1和血清胃泌素水平均低于治療前（P<0.001），α-防御素水平高于治療前（P<0.001）;但兩組之間治療前后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;提示雷貝拉唑聯(lián)合抗生素序貫療法與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法的療效相當(dāng)，均能促進(jìn)潰瘍愈合，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

綜上所述，雷貝拉唑聯(lián)合抗生素的序貫療法與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法用于幽門螺桿菌陽(yáng)性的消化性潰瘍患者中療效相當(dāng)，均能促進(jìn)Hp根除，促進(jìn)潰瘍愈合，預(yù)防潰瘍反復(fù)發(fā)作，但序貫療法的安全性更高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得推廣。

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（收稿日期：2020-08-05）