周明曉，崔雪瓊，卞漫漫

（鄭州市第二人民醫(yī)院檢驗科，河南 鄭州450006）

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是來自B細胞的一種漿細胞惡性增殖性疾病，其特點是骨髓漿細胞異常增殖并伴單克隆免疫球蛋白過度生成，因正常免疫球蛋白生成受限，易出現(xiàn)各種細菌性感染[1,2]。目前臨床主要采用化療治療MM，但不同患者預后差異情況較大,能明確造成這種差異的內(nèi)在因素以針對性治療是當前臨床研究重點之一[3]。乳酸脫氫酶（LDH）是一種重要糖酵解酶，正常情況其水平穩(wěn)定,但出現(xiàn)某些惡性疾病時外周血LDH水平升高，可反映腫瘤細胞增殖活性[4]；β2-微球蛋白（β2-MG）主要由淋巴細胞合成、分泌，其在惡性細胞內(nèi)含量顯著升高[5]。近年有關(guān)上述血清因子與MM病情的研究已多有報道，但動態(tài)監(jiān)測其水平在預后中的價值如何，鮮見研究。本研究旨在為臨床明確血清LDH、β2-MG動態(tài)變化是否可作為MM病情進展、轉(zhuǎn)歸的標志物。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月-2018年6月我院MM患者68例作為觀察組，另選取同期健康體檢者51例作為對照組。觀察組男41例，女27例，年齡36～79歲,平均57.65±4.44歲,體質(zhì)量指數(shù)18～25kg/m2,平均21.56±1.06kg/m2；對照組男28例,女23例,年齡34～78歲,平均56.53±4.29歲,體質(zhì)量指數(shù)18～25kg/m2,平均21.48±1.01kg/m2。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等基礎(chǔ)資料均衡可比(P＞0.05)。

1.2 納入及排除標準 ⑴納入標準：符合MM診斷標準[6]；初期確診；伴不同程度骨痛、乏力、消瘦等癥狀；對照組健康無急慢性疾?。恢楸狙芯坎⒑炇鹜鈺?。⑵排除標準:伴結(jié)核感染者、風濕系統(tǒng)疾病者；淋巴瘤患者；伴嚴重骨質(zhì)疏松者；瀕死狀態(tài)者。

1.3 方法 ⑴檢測方法：對照組于入院當天、觀察組于化療前3d及2個化療周期完成后21d采用非抗凝管采集晨空腹肘靜脈血3ml,促凝(加溫37℃),8cm半徑3500r/min離心15min，采集上層血清,采用上海信帆生物科研所乳酸脫氫酶（LDH）速率法試劑盒、北京北方生物技術(shù)研究所有限公司β2-微球蛋白（β2-MG）化學發(fā)光法試劑盒分別測LDH、β2-MG水平。操作由?？瀑Y深檢驗醫(yī)師參考試劑盒說明書步驟完成。⑵治療方法：予以硼替佐米(Millennium/楊森,國藥準字J2005004 2)、地塞米松(云鵬醫(yī)藥集團有限公司，國藥準字H14020112)治療，第1d、4d、8d、11d快速注射硼替佐米，3～5s內(nèi)注射完成；第1d、2d予以40mg地塞米松+250ml葡萄糖（15%），靜滴，一個療程21d，連續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標 ⑴對比兩組血清LDH、β2-MG水平。⑵對比觀察組不同MM分期患者治療前、治療2個療程后血清LDH、β2-MG水平。MM分期按Durie-Salmon標準分Ⅰ期23例、Ⅱ期31例、Ⅲ期14例。⑶分析分析血清LDH、β2-MG水平與MM分期相關(guān)性。⑷隨訪2年，統(tǒng)計治療2個療程后不同血清LDH、β2-MG水平患者預后生存情況。治療2個療程后血清LDH、β2-MG水平劃分:參考對照組血清LDH、β2-MG水平范圍,以最高值為界值,大于界值為陽性，小于界值為陰性，兩者任一陽性即為陽性。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS21.0統(tǒng)計分析軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；兩變量不符合正態(tài)分布采用Spearman秩相關(guān)模型分析相關(guān)性；Kaplan-Meier生存曲線分析生存情況,采用Log-Rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象血清LDH、β2-MG水平的比較觀察組患者血清LDH、β2-MG水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表1。

表1 兩組研究對象血清LDH、β2-MG水平的比較（±s）

表1 兩組研究對象血清LDH、β2-MG水平的比較（±s）

組別 例數(shù)觀察組對照組68 51 t P LDH（U/L） β2-MG（mg/L）396.45±28.89 196.38±29.66 36.961＜0.001 3.49±0.59 1.65±0.63 16.353＜0.001

2.2 不同臨床分期MM患者血清LDH、β2-MG水平的比較 不同臨床分期MM患者血清LDH、β2-MG水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩兩比較顯示Ⅲ期組血清LDH、β2-MG水平顯著高于Ⅱ期組（P＜0.05）、Ⅰ期組（P＜0.05），Ⅱ期組血清LDH、β2-MG水平顯著高于Ⅰ期組（P＜0.05）。見表2。

2.3 分析治療前后血清LDH、β2-MG水平與MM分期相關(guān)性 經(jīng)Spearman秩相關(guān)模型分析,治療前血清LDH、β2-MG水平與MM分期呈顯著正相關(guān)（P＜0.05）；治療后血清LDH、β2-MG水平與MM分期無相關(guān)性（P＞0.05），見表3。

2.4 統(tǒng)計治療后不同血清LDH、β2-MG水平患者預后生存情況 治療后血清LDH陽性15例，陰性53例；血清β2-MG陽性11例，陰性57例。隨訪2年，脫落3例，均為血清LDH、β2-MG陰性患者，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,治療后血清LDH、β2-MG陽性患者、血清LDH、β2-MG陰性患者生存曲線對比，差異有統(tǒng)計學意義（χ21=4.182，P1=0.033；χ22=3.931，P2=0.046），見圖1。

表2 不同分期患者治療前后血清LDH、β2-MG水平對比（±s）

表2 不同分期患者治療前后血清LDH、β2-MG水平對比（±s）

LDH治療前 治療后不同分期 例數(shù) △ △β2-MG治療前 治療后Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期F P 23 31 14 264.56±25.86 413.58±26.97 575.20±28.59 590.256＜0.001 201.39±24.96 296.35±25.44 315.26±26.88 120.959＜0.001 63.17±0.90 117.23±1.53 259.94±1.71 88628.958＜0.001 1.93±0.48 3.56±0.51 5.90±0.48 281.511＜0.001 1.72±0.56 2.68±0.46 2.95±0.50 34.067＜0.001 0.21±0.08 0.18±0.05 2.95±0.02 12431.072＜0.001

表3 分析血清LDH、β2-MG水平與MM分期相關(guān)性

3 討論

圖1 生存曲線分析

MM是一種異質(zhì)性疾病，起病隱匿性強，多數(shù)在體檢或因某些疾病就診時被發(fā)現(xiàn)[7]。近年受人口老齡化趨勢加劇、飲食問題日漸嚴峻等諸多因素影響，MM患病人數(shù)有逐年增加趨勢[8]。目前如何有效對MM進行分期及預后評價以針對性制定治療方案是臨床急需解決問題之一。

異常漿細胞是MM診斷、病情評價中極為關(guān)鍵證據(jù)，但因MM病灶分布常呈局灶性，骨髓穿刺時極易發(fā)生假陰性，造成延誤診斷[9]。本研究從血清層面探究發(fā)現(xiàn)，MM患者血清LDH、β2-MG水平高于健康體檢群體（P＜0.05），與學者劉艷娟等[10]研究近似。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療前隨分期升高，血清LDH、β2-MG水平呈升高趨勢（P＜0.05）。β2-MG是小分子量非多形蛋白，廣泛分布于血漿、腦脊液、唾液中,幾乎所有機體細胞均可生成β2-MG，但以淋巴細胞為主，正常生理狀態(tài)下，β2-MG的生成、釋放及清除處動態(tài)平衡過程。MM患者外周血β2-MG水平升高的機制可能是：a、MM細胞異常增殖過度合成、分泌β2-MG；b、MM細胞壞死釋放β2-MG入血；c、MM患者機體免疫系統(tǒng)被破壞,通過活化淋巴細胞代償免疫功能,同時可致β2-MG分泌增加[11]。LDH是廣泛分布在人體組織內(nèi)的糖醇解酶,當發(fā)生心、肝、腎疾病及惡性疾病時外周血LDH水平升高。目前認為腫瘤細胞內(nèi)對應基因控制紊亂,尤其是惡性細胞糖酵解與三羧酸循環(huán)脫節(jié),與惡性腫瘤患者外周血LDH水平升高關(guān)系密切。多數(shù)學者研究表明，MM患者血清LDH水平持續(xù)升高提示病情惡化,治療后其水平降低預示病情穩(wěn)定[12,13]。本研究亦發(fā)現(xiàn),治療后不同分期患者血清L DH、β2-MG水平均降低,隨分期升高血清LDH、β2-MG水平降低幅度呈升高趨勢,但治療后高分期者血清LDH、β2-MG水平仍高于低分期者（P＜0.05）。分析可能是因LDH、β2-MG均一定程度上反映MM惡性細胞增殖活性,經(jīng)系統(tǒng)治療可迅速殺滅惡性細胞，抑制淋巴細胞異常活化，致外周血LDH、β2-MG水平降低，病情越嚴重這一變化特征越顯著，同時因分期較高患者病理性改變顯著，治療難度相對較大,相同方案治療下對病情改善效果有限，故，治療后高分期者上述血清因子水平仍高于低分期者。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，治療前血清LDH、β2-MG水平與MM分期呈顯著正相關(guān),且治療前血清LDH、β2-MG陽性患者、血清LDH、β2-MG陰性患者生存曲線對比有顯著差異（P＜0.05），進一步提示臨床需結(jié)合不同MM分期完善治療方案,實施個體化治療,以確保患者能最大化獲益。但MM患者預后受年齡、后續(xù)治療等多種因素影響，本研究所得結(jié)論具有一定寬泛性,后期需進一步擴大樣本量明確各種因素影響下血清LDH、β2-MG水平與預后關(guān)系。

綜上可知，血清LDH、β2-MG水平變化與MM臨床分期及預后關(guān)系密切,動態(tài)監(jiān)測其水平變化可為臨床評估、調(diào)整治療方案提供參考。