董稅田，王帥，王毅剛

（1.鄭州市第一人民醫(yī)院，河南 鄭州450000；2.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院，陜西 咸陽712000）

尿毒癥是指慢性腎衰竭終末期,其有效治療方法就是腎臟替代治療，目前臨床以維持性血液透析最為常用[1,2]。失代償期乙肝肝硬化是肝硬化終末期,它是由乙型肝炎病毒感染所致的疾病之一,臨床上多采用核苷類抗病毒藥物進(jìn)行治療[3]。值得注意的是,尿毒癥合并失代償期乙肝肝硬化患者多需要在充分血液透析的基礎(chǔ)上改善肝功能,以延緩肝病進(jìn)展[4]。目前臨床常用的核苷類抗病毒藥物有阿德福韋酯(ADV)、替諾福韋(TDF)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩替卡韋(ETV)等，這些藥物都是由腎臟代謝，有一定的腎毒性作用，因此選取對(duì)腎損傷較小的藥物十分重要[5]。研究顯示，慢性乙型肝炎患者治療方案中以ADV最為常用，LDT對(duì)腎功能具有一定的改善作用[6],所以本研究即探討LD T聯(lián)合ADV治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年6月-2017年12月在我院接受維持性血液透析治療的84例尿毒癥合并失代償期乙肝肝硬化患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合尿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在我院接受規(guī)范性維持性血液透析治療，每周2~3次；⑵失代償期肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《內(nèi)科學(xué)》第七版中的診斷標(biāo)準(zhǔn),患者臨床表現(xiàn)為如腹腔積液、食管靜脈曲張等,超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝被膜增厚，肝臟表面不光滑，肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，粗糙不勻稱，門脈直徑增寬，脾大，腹腔積液等表現(xiàn)；Child-Pugh分級(jí)B級(jí)或C級(jí)；⑶乙肝表面抗原（HBsAg）陽性、乙肝病毒DNA定量（HBV-DNA）≥104copy/ml；⑷本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、研究對(duì)象知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、全身感染性疾病、酒精性肝??；⑵合并艾滋病病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染；⑶并發(fā)肝性腦病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將他們分為研究組和對(duì)照組各42例。研究組男25例、女17例；年齡44~68歲，平均55.8±6.2 歲；透析年限3~8年，平均4.9±1.1年；原發(fā)性疾病包括腎小球腎炎25例、糖尿病腎病9例、高血壓腎病5例、其他原因3例；Child-Pugh分級(jí)B級(jí)25例、C級(jí)17例。對(duì)照組男22例、女20例；年齡46~75歲，平均57.0±7.8歲；透析年限3~9年，平均5.1±1.3年；原發(fā)性疾病包括腎小球腎炎28例、糖尿病腎病7例、高血壓腎病3例、其他原因4例；Child-Pugh分級(jí)B級(jí)28例、C級(jí)14例。兩組研究對(duì)象基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法 所有患者在服用抗病毒藥物之前都需進(jìn)行常規(guī)護(hù)肝治療，包括應(yīng)用維生素B族、維生素C及能量合劑等。對(duì)照組在常規(guī)護(hù)肝基礎(chǔ)上給予ADV(江蘇正大天晴制藥有限公司)治療,ADV 10mg/次，口服，1次/天，總療程48周。觀察組在常規(guī)護(hù)肝基礎(chǔ)上給予ADV、LDT（北京諾華制藥有限公司)治療，ADV生產(chǎn)廠家、使用方法與對(duì)照組一致，LDT 600 mg/次，口服，1次/天，總療程48周。血液透析使用費(fèi)森尤斯透析機(jī)4008S，有效表面積為1.5m2的聚砜膜F7透析器，透析液為碳酸氫鹽透析液，流量500ml/h，血流速200~250ml/min，4h/次，2~3次/周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、治療48周后采集患者靜脈血，檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽汁酸（TBIL）、白蛋白（ALB）、HBV-DNA、β2-微球蛋白（β2-MG）、甲狀旁腺激素（PTH）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr），以及血漿凝血酶原活動(dòng)度（PTA）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布計(jì)量資料采用±s表示，組間計(jì)量資料比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)以及HBVDNA的比較 治療前,兩組患者血清ALT、AST、TBI L、ALB、HBV-DNA,血漿PTA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療48周后，研究組血清ALT、AST、TBIL、HBV-DNA顯著低于對(duì)照組（P<0.05），血清ALB、血漿PTA顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)的比較 治療前、治療48周后，研究組與對(duì)照組血清β2-MG、PTH、BUN、Cr比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3 討論

目前，全球尿毒癥患者數(shù)量逐年上升，但由于合適的腎源較少,且花費(fèi)高昂，80%的尿毒癥患者均采取血液透析法來維持生命[7]。失代償期乙肝肝硬化是屬于終末期肝硬化,多由乙型肝炎病毒感染所致，常并發(fā)門靜脈高壓、腹腔及肺部感染、消化道出血等，嚴(yán)重危及患者的生命[8]。尿毒癥合并失代償期乙肝肝硬化患者體內(nèi)存在著兩種重要器官功能的衰竭，對(duì)患者身體傷害巨大，且疾病都處于終末期，易產(chǎn)生并發(fā)癥，患者死亡率極高，臨床治療也是相當(dāng)棘手[9]。

目前臨床治療尿毒癥合并失代償期乙肝肝硬化的主流方案是在患者進(jìn)行維持性血液透析的基礎(chǔ)上，服用抗乙肝病毒藥物，防止肝病的進(jìn)一步惡化[10]。抗病毒治療對(duì)于肝病患者延緩病情至關(guān)重要,研究顯示失代償期乙肝肝硬化患者體內(nèi)只要血清HBV-DNA高于試劑盒最低檢測(cè)限,不管血清ALT水平多少,均應(yīng)盡早開始服用核苷類抗病毒藥物進(jìn)行治療[11]。目前我國常用的核苷類抗病毒藥物主要有ADV、LAM、LDT、TDF、ETV，單用或聯(lián)用均可以產(chǎn)生抗病毒功效,但是單藥長期治療會(huì)產(chǎn)生耐藥性造成乙肝病毒反彈,而且該類藥物全部經(jīng)由腎臟代謝排泄，除LDT外的大部分單藥會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生損害，因此目前多采用聯(lián)合用藥進(jìn)行治療[12,13]。

本研究將84例研究對(duì)象隨機(jī)分成兩組，一組選擇ADV治療,另一組在ADV基礎(chǔ)上加用LDT治療,結(jié)果顯示兩組患者血清ALT、AST、TBIL、ALB、HBV-DNA,血漿PTA在治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療48周后,研究組血清ALT、AST、TBIL、HBV-DNA顯著低于對(duì)照組（P<0.05），血清ALB、血漿PTA顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。這說明LDT聯(lián)合ADV有較好的抗病毒效果，能有效改善患者肝功能,其降低血清HBV-DNA載量的機(jī)制可能是LDT磷酸化產(chǎn)物可與HBV-DNA聚合酶競(jìng)爭(zhēng)天然底物，從而抑制HBV-DNA聚合酶活性，從而使HBV-DNA復(fù)制受到限制[14]。通過比較兩組患者腎功能指標(biāo)，結(jié)果顯示兩組患者在治療前后的血清β2-MG、PTH、BUN、Cr之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。這說明兩種治療方法對(duì)患者腎功能影響無差別,其原因可能是在血液透析基礎(chǔ)上進(jìn)行抗病毒治療，血液透析可以加強(qiáng)超濾，充分清除血液毒素,減輕腎臟損害。此外，血液透析可以調(diào)節(jié)體內(nèi)酸堿平衡,有利于減少核酸類藥物代謝產(chǎn)生的酸性物質(zhì)水平[15]。

表1 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)、HBV-DNA的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)、HBV-DNA的比較（±s）

注：與對(duì)照組比較*P<0.05

時(shí)間 分組 TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%） HBV-DNA（Lg IU/ml）治療前治療后研究組（n=42）對(duì)照組（n=42）研究組（n=42）對(duì)照組（n=42）ALT（U/L）163.8±27.4 159.2±25.8 43.6±9.5*51.7±12.0 AST（U/L）155.2±30.2 152.0±28.8 47.1±11.5*54.8±13.0 64.2±14.7 62.3±15.0 27.5±9.5*34.2±10.0 29.4±2.6 30.1±3.2 34.8±2.2*32.6±2.4 69.5±4.3 71.0±5.2 83.6±5.6*79.0±6.3 6.43±1.55 6.22±1.61 1.62±0.57*2.16±0.72

表2 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)的比較（±s）

時(shí)間 分組 β2-MG（mg/L） PTH（ng/L） BUN（mmol/L） Cr（μmol/L）治療前治療后研究組（n=42）對(duì)照組（n=42）研究組（n=42）對(duì)照組（n=42）18.4±5.6 18.6±4.2 17.9±4.4 18.8±5.3 489.6±77.4 484.0±80.1 470.2±69.8 493.6±83.2 46.4±8.6 44.7±7.3 45.2±9.0 43.7±8.4 442.2±77.8 446.0±83.2 428.9±81.4 452.2±87.3

綜上所述，LDT聯(lián)合ADV治療尿毒癥合并失代償期乙肝肝硬化能顯著改善患者肝功能,降低乙肝病毒復(fù)制水平，同時(shí)不會(huì)加重對(duì)腎功能的損傷。