胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

在流行病學(xué)研究中，為了獲得精準(zhǔn)的研究結(jié)果，研究者首選“隊(duì)列研究設(shè)計(jì)方法”。因?yàn)橥ㄟ^對大樣本的隊(duì)列人群進(jìn)行長期觀察和隨訪，不僅可以獲得暴露組與非暴露組人群結(jié)局變量的最終取值，而且可以獲得兩組人群各種非處理因素及其取值。所以，隊(duì)列設(shè)計(jì)屬于“由因索果”的前瞻性研究方法，其結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性高。若假定所有非處理因素在“暴露組”與“非暴露組”之間處于“均衡狀態(tài)”，而且結(jié)果僅分為“患某種病”與“未患某種病”，此時，基于隊(duì)列設(shè)計(jì)所收集的資料就可以簡化成“隊(duì)列設(shè)計(jì)四格表資料（參見下文表1和表2）”。對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時，包括兩個方面：其一，檢驗(yàn)“暴露與否”與“患病與否”之間是否存在關(guān)聯(lián)性（所需要的統(tǒng)計(jì)分析方法與處理橫斷面設(shè)計(jì)四格表資料的統(tǒng)計(jì)分析方法相同）；其二，檢驗(yàn)“相對危險(xiǎn)度（簡稱為RR）是否等于1”。本文著重介紹相對危險(xiǎn)度RR的概念、對總體RR的Mantel-Haenszel'sχ2檢驗(yàn)（簡稱MHχ2檢驗(yàn)）、對總體RR的區(qū)間估計(jì)方法以及用SAS和R軟件實(shí)現(xiàn)計(jì)算的方法。

1 隊(duì)列設(shè)計(jì)的概念及其四格表資料的實(shí)例

1.1 概念

所謂“隊(duì)列設(shè)計(jì)”，就是依據(jù)專業(yè)知識，通過對不同暴露水平的對象進(jìn)行追蹤觀察，確定其疾病發(fā)生情況，從而分析暴露因素與疾病發(fā)生之間的因果關(guān)系，它是由因溯果的前瞻性研究設(shè)計(jì)，是論證疾病因果關(guān)系的一個重要研究方法。

通常，依據(jù)專業(yè)知識，將符合研究目的的總體按某個原因變量的兩個水平（例如暴露、未暴露）劃分成兩組（即“形成兩個隊(duì)列”），研究者對兩組受試對象進(jìn)行長時間的“追蹤觀察”，然后，再依據(jù)定性的結(jié)果變量的兩個水平（例如發(fā)病、未發(fā)病）將各組受試對象進(jìn)一步劃分成兩部分。一般放在橫向的兩行代表可疑的兩個“原因”（即原因變量的兩個水平），而放在縱向的兩列代表研究者所關(guān)心的兩個“結(jié)果”（即結(jié)果變量的兩個取值），于是，就將全部觀察對象分成了4個小組，清點(diǎn)出各小組的個體數(shù)目（即頻數(shù)）；先觀察到“原因”，后觀察到“結(jié)果”，其間隔較長（往往需要一年、甚至幾年時間）。隊(duì)列設(shè)計(jì)四格表資料的表達(dá)格式見表1。

表1 n個受試對象隊(duì)列研究的結(jié)果

1.2 實(shí)例

【例1】在文獻(xiàn)［1］中，作者根據(jù)MINI 5.0中文版自殺模塊判斷未治療抑郁障礙患者有無自殺風(fēng)險(xiǎn)，共6個條目，評分范圍0～33分。評分＜6分為無自殺風(fēng)險(xiǎn)，評分≥6分為有自殺風(fēng)險(xiǎn)。再將兩組受試者分別按“性別”“婚姻狀況”“有無精神障礙家族史”和“是否伴有精神病性癥狀”進(jìn)行劃分，可得4個“四格表資料”，現(xiàn)將其中一個列在表2中。問：（1）未治療抑郁障礙患者“有無自殺風(fēng)險(xiǎn)”與“有無精神病性癥狀”之間是否存在關(guān)聯(lián)性？（2）“有自殺風(fēng)險(xiǎn)者的精神病性癥狀發(fā)生率”是“無自殺風(fēng)險(xiǎn)者的精神病性癥狀發(fā)生率”的多少倍？

表2 未治療抑郁障礙患者“有無自殺風(fēng)險(xiǎn)”與“有無精神病性癥狀”之間關(guān)系的調(diào)查結(jié)果

【統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇】回答第1個問題，可選用“Pearson'sχ2檢驗(yàn)”“校正的 Pearson'sχ2檢驗(yàn)”“似然比χ2檢驗(yàn)”或“Fisher's精確檢驗(yàn)”。因?yàn)檫@些檢驗(yàn)方法所對應(yīng)的檢驗(yàn)假設(shè)均為“兩屬性變量互相獨(dú)立或無關(guān)聯(lián)性”?；卮鸬?個問題，需要先計(jì)算“相對危險(xiǎn)度RR”，然后，選用“Mantel-Haenszel'sχ2檢驗(yàn)”，該檢驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)為：“H0：RR=1，H1：RR≠ 1”。因?yàn)?MHχ2檢驗(yàn)所對應(yīng)的檢驗(yàn)假設(shè)為“相對危險(xiǎn)度是否等于1”。

【例2】在文獻(xiàn)［2］中，研究者對擬出院的患者采取兩種不同的方式來決定出院與否。對照組由醫(yī)生評估后下達(dá)醫(yī)囑辦理出院；研究組由醫(yī)生評估后下達(dá)醫(yī)囑，并接受出院準(zhǔn)備度量表評定，評估達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后再辦理出院。記錄兩組患者在出院后12個月時“有無復(fù)發(fā)且再次入院”情況，現(xiàn)將結(jié)果呈現(xiàn)在表3中。問：（1）“組別”與“是否復(fù)發(fā)且再次入院”之間是否存在關(guān)聯(lián)性？（2）“對照組復(fù)發(fā)且再次入院的發(fā)生率”是“研究組復(fù)發(fā)且再次入院的發(fā)生率”的多少倍？

表3 兩組患者出院12個月時“有無復(fù)發(fā)且再次入院”的調(diào)查結(jié)果

【統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇】參見表2之后“統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇”，此處從略。

1.3 獨(dú)立性或關(guān)聯(lián)性的檢驗(yàn)方法

雖然隊(duì)列設(shè)計(jì)四格表資料中的兩個變量有“原因變量”與“結(jié)果變量”之分，但在回答兩變量之間是否存在“關(guān)聯(lián)性”或“獨(dú)立性”時，仍可將其視為“兩屬性變量”之間關(guān)系的研究問題，故可采用的統(tǒng)計(jì)分析方法與橫斷面設(shè)計(jì)四格表資料是完全相同的，具體方法此處不再贅述。

2 相對危險(xiǎn)度的概念、假設(shè)檢驗(yàn)與區(qū)間估計(jì)

2.1 概念

相對危險(xiǎn)度（RR）是兩個人群發(fā)病率之比值［3-4］，這兩個人群分別受到一個可疑危險(xiǎn)因素兩個水平（例如暴露與非暴露）的影響。具體地說，RR是可疑危險(xiǎn)因素處于暴露水平時的發(fā)病率為其處于非暴露水平時的發(fā)病率的一個倍數(shù)，其數(shù)值的大小反映的是因素的暴露水平相對于其非暴露水平對發(fā)病影響的方向與大小。在RR＞1的情況下，RR越大說明暴露水平對發(fā)病的促進(jìn)作用越大；在RR＜1的情況下，RR越小說明暴露水平對發(fā)病的保護(hù)作用越大。RR越接近于1說明暴露水平對發(fā)病的作用越不明顯。

RR=（暴露者發(fā)病的概率）/（非暴露者發(fā)病的概率），基于表1中所設(shè)定的符號，可按下式計(jì)算：

【前提條件】兩個人群分別處于可疑危險(xiǎn)因素的“暴露”與“非暴露”水平之下；每個人群都有足夠大的樣本含量（兩個人群的樣本含量之差越小越好）；應(yīng)盡可能保證在追蹤觀察的整個時期內(nèi)，兩個人群所受到其他一切非試驗(yàn)因素的影響是幾乎相等的（兩個人群之間在一切重要非試驗(yàn)因素方面越均衡越好）。

2.2 假設(shè)檢驗(yàn)

RR是一個一般的樣本統(tǒng)計(jì)量，存在抽樣誤差，要想知道總體中的RR是否為1，就需要對其進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，即

對式（2）進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)所需要的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為Mantel-Haenszel'sχ2，一般記為，見下式：

2.3 區(qū)間估計(jì)

2.3.1 概述

由于RR是一個一般的樣本統(tǒng)計(jì)量，通常，人們需要知道與其對應(yīng)的總體參數(shù)所在的范圍，這就是總體相對危險(xiǎn)度的區(qū)間估計(jì)問題。在SAS/STAT的FREQ過程中［5］，給出了3種置信區(qū)間的計(jì)算方法，即“漸近置信區(qū)間法（簡稱WALD法）”“評分置信區(qū)間法”和“精確非條件置信區(qū)間法”。因篇幅所限，以下僅對“漸近置信區(qū)間法”進(jìn)行介紹［4-5］。

2.3.2 漸近置信區(qū)間法

RR的漸近100（1-α）%置信區(qū)間的計(jì)算公式如下：

在式（4）中，RR1是基于隊(duì)列設(shè)計(jì)四格表資料中第1列數(shù)據(jù)計(jì)算的相對危險(xiǎn)度；z是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布曲線下左側(cè)面積為100(1-α/2)%處橫坐標(biāo)軸上的分位數(shù)；而v為對數(shù)相對危險(xiǎn)度RR1的方差，見下式：

在式（5）中，ɑ與c分別是表1中第（1，1）格與第（2，1）格中的觀察頻數(shù)；而p1與p2分別是表1中第1行與第2行上的發(fā)病率（注意：第1列為“發(fā)病”、第2列為“未發(fā)病”）。

3 隊(duì)列設(shè)計(jì)四格表資料統(tǒng)計(jì)分析的軟件實(shí)現(xiàn)

3.1 問題與數(shù)據(jù)

【例3】沿用例1中的“問題與數(shù)據(jù)”，試完成下列4項(xiàng)任務(wù)：（1）檢驗(yàn)兩變量（即“有無自殺風(fēng)險(xiǎn)”與“有無精神病性癥狀”）之間的關(guān)聯(lián)性；（2）計(jì)算相對危險(xiǎn)度（RR）；（3）對RR進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，即“H0：RR=1；H1：RR≠1”；（4）對RR進(jìn)行區(qū)間估計(jì)。

3.2 基于SAS實(shí)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性分析

設(shè)所需要的SAS程序如下［5-6］：

【程序說明】第1個過程步對四格表資料進(jìn)行“關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性”檢驗(yàn)（包括檢驗(yàn)、校正檢驗(yàn)、檢驗(yàn)和Fisher's精確檢驗(yàn)）；計(jì)算RR，還包括對RR是否等于1的檢驗(yàn)。第2個過程步對四格表資料進(jìn)行“關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性”檢驗(yàn)（包括檢驗(yàn)及其精確檢驗(yàn)、校正檢驗(yàn)檢驗(yàn)及其精確檢驗(yàn)和Fisher's精確檢驗(yàn)）；計(jì)算RR，還包括對RR是否等于1的檢驗(yàn)及其精確檢驗(yàn)。第3個過程步對四格表資料進(jìn)行“RR計(jì)算”，并基于“漸近置信區(qū)間法（即WALD法）”求“RR的95%置信區(qū)間”。第4個過程步對四格表資料進(jìn)行“RR計(jì)算”，并基于“評分法”求“RR的95%置信區(qū)間”。第5個過程步對四格表資料進(jìn)行“RR計(jì)算”，并基于“精確非條件置信區(qū)間法（簡稱精確法）”求“RR的95%置信區(qū)間”。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

第1部分，“關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性”檢驗(yàn)的結(jié)果，見表4。

表4 例1中隊(duì)列設(shè)計(jì)四格表資料關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性檢驗(yàn)結(jié)果

第2部分，相對危險(xiǎn)度的計(jì)算結(jié)果及其假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果如下：

RR=3.4375，=5.7659，漸近概率=0.0163、精確概率=0.0242。

第3部分，基于3種方法估計(jì)總體相對危險(xiǎn)度RR的95%置信區(qū)間的結(jié)果如下：

漸近法：［1.1619，10.1702］；評分法：［1.2280，9.8313］；精確法：［0.0885，69248.3206］。

【結(jié)論】由表4結(jié)果可知，“有無自殺風(fēng)險(xiǎn)”與“有無精神病性癥狀”之間是不獨(dú)立的，具體地說，“有自殺風(fēng)險(xiǎn)”的患者更容易出現(xiàn)“精神病性癥狀”；“有自殺風(fēng)險(xiǎn)”者是“無自殺風(fēng)險(xiǎn)”者出現(xiàn)“精神病性癥狀”的3.4375倍，總體相對危險(xiǎn)度RR的95%置信區(qū)間為“［1.1619，10.1702］（漸近法）”“［1.2280，9.8313］（評分法）”和“［0.0885，69248.3206］（精確法）”。

3.3 基于R實(shí)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性分析以及RR的計(jì)算、假設(shè)檢驗(yàn)與區(qū)間估計(jì)

設(shè)所需要的R程序如下［6-7］：

【程序說明】“＞”代表R軟件運(yùn)行環(huán)境中的“提示符”，上面的R程序中共有5個提示符，說明共有5個R語句；第一句組織第一個“行向量”，代表四格表資料的第1行數(shù)據(jù)；第二句組織第二個“行向量”，代表四格表資料的第2行數(shù)據(jù)；第三句調(diào)用函數(shù)“chisq.test（）”進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，沒有選項(xiàng)“correct=FALSE”，系統(tǒng)默認(rèn)值為“校正Pearson'sχ2檢驗(yàn)”，等價(jià)于寫“correct=TRUE”；而選項(xiàng)“rbind（）”是將兩個行向量合并在一起，即構(gòu)成兩行兩列的四格表數(shù)據(jù)。第四句目的是創(chuàng)建一個自定義函數(shù)function（a，b，c，d，alpha），并將其賦值給變量relativerisk。自定義函數(shù)有五個參數(shù)，分別為四格表中的四個頻數(shù)，第五個參數(shù)為雙側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布曲線下兩尾端的概率之和為alpha；第五句是調(diào)用relativerisk所代表的自定義函數(shù)，計(jì)算相對危險(xiǎn)度并對其進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)。

【R主要輸出結(jié)果及解釋】

以上為進(jìn)行了連續(xù)性校正的Pearson'sχ2檢驗(yàn)結(jié)果，即=4.551，P=0.0329。

其他結(jié)果摘要匯總?cè)缦拢?/p>

求得相對危險(xiǎn)度RR=3.4375、其95%置信區(qū)間為［1.1619，10.1702］；檢驗(yàn)總體RR是否等于1對應(yīng)的=5.765882、P=0.016340。

以上R輸出結(jié)果與SAS輸出的“漸近法”的結(jié)果是相同的。

【結(jié)論】參見前文SAS輸出結(jié)果及結(jié)論，此處從略。

4 討論與小結(jié)

4.1 討論

在SAS/STAT的FREQ過程中［5］，增加了一些新的方法求總體相對危險(xiǎn)度的置信區(qū)間，其中，精確非條件置信限的計(jì)算方法計(jì)算出來的上限值特別大，其原因有待進(jìn)一步查證。建議讀者在實(shí)際應(yīng)用中選用漸近法或評分法為宜。

4.2 小結(jié)

本文交代了隊(duì)列設(shè)計(jì)的概念、呈現(xiàn)了隊(duì)列設(shè)計(jì)四格表資料的實(shí)例和模式，給出了相對危險(xiǎn)度的概念、計(jì)算公式和區(qū)間估計(jì)方法；基于SAS和R軟件實(shí)現(xiàn)了對隊(duì)列設(shè)計(jì)四格表資料的多種假設(shè)檢驗(yàn)，對軟件輸出的結(jié)果做出了解釋，并給出了統(tǒng)計(jì)和專業(yè)結(jié)論。