于麗麗 韓佳

【摘要】 目的：探討血清胰島素樣生長因子Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中的表達(dá)及與胃腸屏障功能指標(biāo)的相關(guān)性。方法：選擇2018年4月-2020年1月本院收治的乙型肝炎肝硬化患者84例為觀察組，選擇同期健康體檢者71例為對(duì)照組。根據(jù)肝功能Child-Pugh分級(jí)將觀察組分為A級(jí)組（n=37）、B級(jí)組（n=24）及C級(jí)組（n=23）。比較觀察組和對(duì)照組IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標(biāo)，比較觀察組不同肝功能分級(jí)患者IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標(biāo)，分析乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與胃腸屏障功能指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果：觀察組IGF-Ⅰ水平低于對(duì)照組，DAO、D乳酸、內(nèi)毒素及L/M水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A級(jí)組IGF-Ⅰ水平高于B、C級(jí)組，DAO、D乳酸、內(nèi)毒素及L/M水平均低于B、C級(jí)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B級(jí)組IGF-Ⅰ水平高于C級(jí)組，DAO、D乳酸、內(nèi)毒素及L/M水平均低于C級(jí)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與DAO、D-乳酸、內(nèi)毒素、L/M均呈負(fù)相關(guān)性（P<0.05）。結(jié)論：IGF-Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中呈高表達(dá)，其表達(dá)水平能反映患者的疾病嚴(yán)重程度，且與腸道屏障功能存在相關(guān)性，參與腸道屏障功能損害。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎肝硬化 胰島素樣生長因子Ⅰ 腸道屏障 功能損害 發(fā)病機(jī)制 相關(guān)性

[Abstract] Objective： To investigate the expression of serum insulin-like growth factor Ⅰ （IGF-Ⅰ） in patients with hepatitis B and liver cirrhosis and its correlation with gastrointestinal barrier function. Method： A total of 84 patients with hepatitis B cirrhosis admitted to our hospital from April 2018 to January 2020 were selected as the observation group， and 71 healthy patients were selected as the control group. The observation group was divided into grade A group （n=37）， grade B group （n=24） and grade C group （n=23） according to Child-Pugh grading of liver function. IGF-Ⅰ and gastrointestinal barrier function indexes were compared between the observation group and the control group， IGF-Ⅰ and gastrointestinal barrier function indexes were compared in patients with different liver function grades in the observation group， the correlation between IGF-Ⅰ level and gastrointestinal barrier function indexes in patients with hepatitis B cirrhosis were analyzed. Result： The levels of IGF-Ⅰ in the observation group was lower than that in the control group， the levels of DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of IGF-Ⅰ in grade A group were higher than those in grade B group and grade C group， the levels of DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M in grade A group were lower than those in grade B group and grade C group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The level of IGF-Ⅰ in grade B group was higher than that in grade C group， the levels of DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M were lower than those in grade C group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The results of correlation analysis showed that the level of IGF-Ⅰ was negatively correlated with DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M （P<0.05）. Conclusion： IGF-Ⅰ is highly expressed in patients with hepatitis B cirrhosis， and its expression level can reflect the severity of the disease， and is correlated with intestinal barrier function， and can participate in the impairment of intestinal barrier function.

[Key words] Hepatitis B cirrhosis Insulin-like growth factor Ⅰ Intestinal barrier Functional damage Pathogenesis Correlation

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.032

肝硬化是指肝臟組織發(fā)生彌漫纖維化，部分患者可出現(xiàn)假小葉、再生結(jié)節(jié)，部分患者可出現(xiàn)結(jié)締組織增生與纖維隔形成，且隨著病情的不斷發(fā)展，將會(huì)引起肝臟逐漸變性、變硬[1]。而我國肝硬化患者多數(shù)由于乙型肝炎病毒感染引起，臨床表現(xiàn)為黃疸、乏力及胃腸道疾病等，影響患者健康生活[2-3]。既往研究表明，乙型肝炎肝硬化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，普遍認(rèn)為與遺傳易感性、環(huán)境誘發(fā)因素等有關(guān)[4]。良好的腸道菌群能維持人體健康，保護(hù)機(jī)體免受各種損傷，屬于人體的天然屏障[5-6]。但是，乙型肝炎肝硬化患者腸黏膜屏障功能受損，打破肝臟免疫耐受作用，尤其是腸道菌群失調(diào)能加劇乙型肝硬化發(fā)病，從而形成一種惡性循環(huán)，加劇疾病發(fā)展[7]。血清胰島素樣生長因子Ⅰ水平（IGF-Ⅰ）屬于一種單鏈多態(tài)，由肝細(xì)胞分泌合成，其表達(dá)水平能影響患者的肝臟功能[8]。國外學(xué)者研究表明，血清IGF-Ⅰ在子宮肌瘤、胃癌、結(jié)直腸癌等病變表達(dá)異常，具有多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用，但關(guān)于乙型肝炎肝硬化患者腸道屏障功能的影響研究較少[9]。本研究以乙型肝炎肝硬化患者及健康體檢者為研究對(duì)象，探討乙型肝炎肝硬化患者血清IGF-Ⅰ水平及其在腸道屏障功能損害發(fā)病機(jī)制中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年4月-2020年1月本院收治的乙型肝炎肝硬化患者84例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];（2）近3個(gè)月未使用激素類、抗高血壓等藥物治療，亦未接受腸鏡檢查、灌腸操作;（3）未服用乳果糖、微生態(tài)制劑、抗生素等影響胃腸動(dòng)力藥物;（4）均能完成IGF-Ⅰ、胃腸功能屏障測(cè)定，且患者均可耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神異常、妊娠期或哺乳期女性;（2）已經(jīng)確診的原發(fā)性肝癌、嚴(yán)重心、腎功能異常者;（3）血液系統(tǒng)疾病或伴有自身免疫系統(tǒng)疾病。選擇同期健康體檢者71例為對(duì)照組。根據(jù)肝功能Child-Pugh分級(jí)將觀察組分為A級(jí)組（n=37）、B級(jí)組（n=24）及C級(jí)組（n=23）。研究對(duì)象均知情并簽署研究同意書，研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）標(biāo)本采集。①血液標(biāo)本采集。觀察組入院后次日，對(duì)照組健康體檢當(dāng)天，取空腹靜脈血5 mL，離心10 min，速度3 500 r/min，分離血清后放置在-20 ℃冰箱中，備用;②尿液標(biāo)本采集。腸道屏障功能檢測(cè)時(shí)，先叮囑患者口服乳果糖口服溶液（生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V.，注冊(cè)證號(hào)：H20171057，規(guī)格：200 mL/瓶）15 mL，并完成6 h內(nèi)尿液收集;取尿液20 mL，放置在-20 ℃冰箱中，備用。（2）檢測(cè)方法。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）完成IGF-Ⅰ水平測(cè)定;采用顯色基質(zhì)學(xué)實(shí)驗(yàn)法測(cè)定內(nèi)毒素水平;采用化學(xué)比色法測(cè)定血清二胺氧化酶（DAO）水平;采用改良酶血分光光度法測(cè)定血清D乳酸水平;采用高壓液相色譜分析法檢測(cè)尿液乳果糖/甘露醇（L/M）值[11-12]。

1.3 觀察指標(biāo) 比較觀察組和對(duì)照組IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標(biāo)，胃腸屏障功能指標(biāo)包括DAO、內(nèi)毒素、血清D乳酸、L/M。比較觀察組不同肝功能分級(jí)患者IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標(biāo)。分析乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與胃腸屏障功能指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);相關(guān)性采用Pearson分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男51例，女33例;年齡26～81歲，平均（53.98±4.73）歲;病程1～7年，平均（4.31±0.59）年;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20～26 kg/m2，平均（23.41±2.59）kg/m2。對(duì)照組男44例，女27例;年齡24～81歲，平均（54.56±4.81）歲;病程1～9年，平均（4.36±0.63）年;BMI 21～27 kg/m2，平均（23.44±2.62）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 觀察組和對(duì)照組IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標(biāo)比較 觀察組IGF-Ⅰ水平低于對(duì)照組，DAO、D乳酸、內(nèi)毒素及L/M水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 觀察組不同肝功能分級(jí)患者IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標(biāo)比較 A級(jí)組IGF-Ⅰ水平高于B、C級(jí)組，DAO、D乳酸、內(nèi)毒素及L/M水平均低于B、C級(jí)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B級(jí)組IGF-Ⅰ水平高于C級(jí)組，DAO、D乳酸、內(nèi)毒素及L/M水平均低于C級(jí)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與胃腸屏障功能指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與DAO、D-乳酸、內(nèi)毒素、L/M均呈負(fù)相關(guān)性（P<0.05），見表3。

3 討論

肝硬化屬于臨床發(fā)病率較高的慢性、進(jìn)行性肝病，是由于一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害[13]。近年來，隨著我國乙肝患者人數(shù)的增加，導(dǎo)致乙肝肝硬化發(fā)病人數(shù)呈上升趨勢(shì)[14]。IGF-Ⅰ是一種活性蛋白多肽物質(zhì)，廣泛存在于機(jī)體不同系統(tǒng)中。IGF-Ⅰ在正常人體中表達(dá)水平處于穩(wěn)定狀態(tài)，能參與多種生物學(xué)功能。國內(nèi)學(xué)者研究表明，IGF-Ⅰ能提高細(xì)胞的分化、增殖，有助于調(diào)節(jié)機(jī)體生長發(fā)育[15]。國外學(xué)者一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，IGF-Ⅰ能抑制大鼠肝星狀細(xì)胞活性，能延緩肝硬化的發(fā)展進(jìn)程[16]。IGF-Ⅰ在正常人體中表達(dá)水平較高，而乙型肝炎肝硬化患者，肝功能受損，導(dǎo)致肝臟合成IGF-Ⅰ能力降低，從而引起IGF-Ⅰ表達(dá)水平下降。因此，加強(qiáng)乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平測(cè)定能評(píng)估患者肝功能狀態(tài)[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組IGF-Ⅰ水平低于對(duì)照組，DAO、D乳酸、內(nèi)毒素及L/M水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示乙型肝炎肝硬化患者常伴有IGF-Ⅰ水平降低，加強(qiáng)其水平測(cè)定能為患者治療提供參考。

既往研究表明，乙肝肝硬化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，患者發(fā)病后常伴有腸道、肝臟微循環(huán)破壞，從而出現(xiàn)腸黏膜充血、水腫，造成黏膜上皮屏障破壞，造成腸道屏障功能降低，增加腸黏膜糜爛發(fā)生率[18]。臨床研究表明：腸道屏障功能是指腸道上皮具有分隔腸腔內(nèi)物質(zhì)，防止致病性抗原侵入的功能，屬于人體的天然屏障，能抵御細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)進(jìn)入黏膜、其他器官與組織中。對(duì)于正常人而言，腸道屏障包括機(jī)械、化學(xué)、免疫及生物屏障等部分[19]，任意屏障發(fā)生破壞后，將會(huì)引起機(jī)體腸道功能異常。本研究結(jié)果顯示，A級(jí)組IGF-Ⅰ水平高于B、C級(jí)組，DAO、D乳酸、內(nèi)毒素及L/M水平均低于B、C級(jí)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B級(jí)組IGF-Ⅰ水平高于C級(jí)組，DAO、D乳酸、內(nèi)毒素及L/M水平均低于C級(jí)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示IGF-Ⅰ表達(dá)水平能反映患者的疾病嚴(yán)重程度。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，非酒精性脂肪大鼠常伴有腸道黏膜功能屏障受損，引起細(xì)菌過度增殖、生長，引起腸道微生態(tài)紊亂。對(duì)于確診的乙型肝炎肝硬化患者常伴有門靜脈高壓，導(dǎo)致腸黏膜血流速度變慢，造成腸黏膜受損，增加內(nèi)毒素血癥發(fā)生率[20]。為了進(jìn)一步分析乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與腸道屏障功能的關(guān)系，本研究對(duì)兩者進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明，乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與DAO、D-乳酸、內(nèi)毒素、L/M均呈負(fù)相關(guān)性（P<0.05）。因此，乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)加強(qiáng)IGF-Ⅰ水平測(cè)定，評(píng)估患者腸道屏障功能，為臨床治療提供參考依據(jù)。

綜上所述，IGF-Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中呈高表達(dá)，其表達(dá)水平能反映患者的疾病嚴(yán)重程度，且與腸道屏障功能存在相關(guān)性，參與腸道屏障功能損害。

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（收稿日期：2020-11-27） （本文編輯：姬思雨）