蘇娜 陳日玲

【摘要】 在Sirtuin家族中Sirt1是沉默信息調(diào)節(jié)因子2（Sir2）同源性最高的同系物，是一種依賴(lài)于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的Ⅲ類(lèi)組蛋白去乙?；?。它參與糖脂代謝、胰島素分泌，也在神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、腫瘤疾病等方面發(fā)揮重要的作用。隨著對(duì)其深入的研究，Sirt1有望成為治療不同疾病新藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)揮作用。

【關(guān)鍵詞】 Sirt1 糖脂代謝 胰島β細(xì)胞

[Abstract] Sirt1 is the homologue with the highest homology of silent information regulator 2 （Sir2） in the Sirtuin family and is a nicotinamide adenine dinucleotide （NAD+）-dependent Ⅲ class histone deacetylase. It is involved in glucolipid metabolism， insulin secretion， and also plays an important role in neurodegenerative diseases， cardiovascular diseases， tumors and so on. With further research， Sirt1 is expected to become the target of new drugs for treating different diseases.

[Key words] Sirt1 Glucolipid metabolism Islet β cell

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.043

Sirt1是哺乳動(dòng)物的酵母染色質(zhì)沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent information regulator 2，Sir2）同源體，是一種依賴(lài)于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）的Ⅲ類(lèi)組蛋白脫乙?；?，能夠催化組蛋白和非組蛋白底物的乙酰賴(lài)氨酸進(jìn)行去乙酰化反應(yīng)，參與調(diào)節(jié)糖脂代謝、器官代謝、氧化應(yīng)激及腫瘤等，在維持機(jī)體的健康狀態(tài)發(fā)揮重要作用。因此，Sirt1在Sirtuin家族中研究最為深入。本文對(duì)此做簡(jiǎn)要綜述。

1 Sirt1與糖脂代謝

Sirt1對(duì)禁食反映的感應(yīng)顯示，其可能是生理學(xué)上通用的對(duì)禁食反映的調(diào)節(jié)器。在肝臟葡萄糖代謝過(guò)程中，Sirt1與過(guò)氧化物酶體增殖物激活型受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α， PGC-1α）相互作用調(diào)節(jié)糖異生和糖酵解途徑作為禁食信號(hào)的反應(yīng)。在空腹?fàn)顟B(tài)下，Sirt1通過(guò)結(jié)合PGC-1α和依賴(lài)NAD+去乙酰化，從而誘導(dǎo)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 （phosphoenolpyruvate carboxykinas，PEPCK）表達(dá)，促進(jìn)糖異生[1]。攝食后，胰腺細(xì)胞分泌胰島素，促進(jìn)骨骼肌、脂肪等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，從而抑制糖異生酶表達(dá)。研究表明，分泌卷曲相關(guān)蛋白（secreted frizzled related proteins，sFRPs）敲除可降低脂質(zhì)積累和脂肪分化。這是因?yàn)镾irt1去乙酰化SFRPs并抑制其表達(dá)，從而激活Wnt信號(hào)并抑制脂肪生成[2]。Picard等[3]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Sirt1可以驅(qū)動(dòng)白色脂肪分化和脂肪儲(chǔ)存，該蛋白的激活使甘油三酯降解和游離脂肪酸釋放，引起脂肪生成減少和脂肪分解。Sirt1蛋白還可通過(guò)與PPAR-γ的輔助因子NCoR和視黃酸及甲狀腺激素受體沉默中介蛋白結(jié)合來(lái)抑制PPAR-γ活性，從而抑制白色脂肪組織，使脂肪生成減少。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）正向調(diào)節(jié)脂肪基因的轉(zhuǎn)錄[4]。Sirt1激活劑SRT1720可降低肝臟甘油三酯水平和肝臟SREBP-1表達(dá)，從而改善脂質(zhì)積累[5]。綜上表明，Sirt1可以通過(guò)不同的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)糖脂代謝。

2 Sirt1與胰島β細(xì)胞功能

糖尿病是一種由于胰島β細(xì)胞功能受損使胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙導(dǎo)致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1可以通過(guò)去乙?；绊懸葝uβ細(xì)胞的功能及調(diào)節(jié)胰島素分泌。

研究表明，線粒體外膜通透性改變導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放是促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制。Sirt1使P53賴(lài)氨酸382位去乙酰化，抑制P53蛋白轉(zhuǎn)位到線粒體外膜和細(xì)胞色素C釋放，從而誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡，減輕胰島β細(xì)胞損傷[6]。因此，P53可能在胰島β細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。Sirt1是胰腺β細(xì)胞中葡萄糖刺激胰島素分泌的正向調(diào)節(jié)因子，可以通過(guò)調(diào)節(jié)解偶聯(lián)蛋白2（uncoupling protein 2， UCP2）影響胰島素分泌。UCP2是線粒體內(nèi)膜蛋白家族的一員，通過(guò)細(xì)胞線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)抑制ATP生成，不能釋放含有胰島素的顆粒細(xì)胞，使胰島素分泌減少。Sirt1通過(guò)直接與UCP2啟動(dòng)子結(jié)合來(lái)抑制UCP2表達(dá)，使ATP/ADP升高，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素[7]。在Sirt1敲除的小鼠中觀察到UCP2高表達(dá)，使ATP/ADP降低和葡萄糖刺激胰島素分泌減少[7]。胰島β細(xì)胞是FOXO信號(hào)的重要靶組織之一，Sirt1可以通過(guò)對(duì)FOXO1去乙?；绊懸葝uβ細(xì)胞的功能。FOXO1是胰島素PI3K/Akt信號(hào)通路重要的下游效應(yīng)因子，具有抗氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能的作用。Sirt1對(duì)FOXO1去乙?；档虵OXO1水平，從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞生存[8-9]。在氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，F(xiàn)OXO1激活氧化應(yīng)激下的基因表達(dá)，保護(hù)胰島素分泌、胰島β細(xì)胞免受氧化損傷，促進(jìn)細(xì)胞存活[8]。

3 Sirt1與神經(jīng)退行性變疾病

帕金森病是由于黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的丟失和路易小體（主要為α-突觸核蛋白）積累引起的一種疾病[10]。Mudo等[11]報(bào)道，在多巴胺能神經(jīng)元中Sirt1通過(guò)激活線粒體PGC-1α表達(dá)來(lái)提高神經(jīng)元的生存能力，并對(duì)抗與帕金森病相關(guān)的氧化應(yīng)激，防止黑質(zhì)細(xì)胞變性和紋狀體多巴胺的丟失。由Singh等[12]發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激下，Sirt1過(guò)表達(dá)可以減少α-突觸核蛋白聚集，減少神經(jīng)元細(xì)胞死亡。炎癥刺激也可以使Sirt1抑制，P53和P65的轉(zhuǎn)錄激活，引起細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退行性變[13]。

阿爾茨海默氏病是由于β淀粉樣蛋白聚集和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成引起的[14]。研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1表達(dá)上調(diào)或活性增加可起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)阿爾茨海默氏病有著重要的影響。在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，β淀粉樣蛋白增多引起神經(jīng)元損傷與核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、金屬蛋白酶解離素10基因、β-分泌酶表達(dá)相關(guān)。Sirt1過(guò)表達(dá)，NF-κB的P65/RelA在賴(lài)氨酸310去乙?；蛘咄ㄟ^(guò)增加視黃酸受體β脫乙?；菇饘俚鞍酌附怆x素10的表達(dá)上調(diào)[15-16]，也可以通過(guò)激活PGC-1α進(jìn)一步下調(diào)β-分泌酶表達(dá)[17]，從而抑制β淀粉樣蛋白形成，阻止小膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。

亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳疾病，由亨廷頓基因中的CAG重復(fù)擴(kuò)增引起，病理特點(diǎn)是由紋狀體中棘狀神經(jīng)元進(jìn)行性喪失和皮層萎縮引起的[18-19]。Sirt1去乙?；龠M(jìn)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活劑1（CREB-regulated transcription coactivator 1，TORC1）去磷酸化及其與CREB的相互作用，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)或過(guò)表達(dá)的Sirt1對(duì)PGC-1α去乙?；?，使其活性增加[19-20]，降低紋狀體神經(jīng)元的損失，減少腦萎縮和突變亨廷頓蛋白聚集，緩解該病的進(jìn)展。

4 Sirt1與心血管疾病

心功能衰竭是由于收縮和/或舒張功能受損引起的一種疾病。研究表明，Sirt1激活劑白藜蘆醇誘導(dǎo)Sirt1表達(dá)增加心肌細(xì)胞的錳超氧化物歧化酶水平，增強(qiáng)了抗氧化負(fù)荷，降低了氧化應(yīng)激，抑制了細(xì)胞死亡[21]。而Sirt1抑制劑EX527加重了左心室重構(gòu)和收縮功能障礙，增加細(xì)胞凋亡，加重心臟氧化應(yīng)激損傷[22]。Sirt1也可以通過(guò)調(diào)控P53賴(lài)氨酸位點(diǎn)去乙酰化，抑制促凋亡蛋白Bax的活性，促進(jìn)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)和活性，從而抑制心肌細(xì)胞的凋亡[23]。綜上所述，Sirt1通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和減輕氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)心肌細(xì)胞存活。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種血管壁慢性炎性疾病。研究表明，內(nèi)皮型一氧化氮合酶生成的內(nèi)源性一氧化氮在維持血管內(nèi)皮的功能，肌肉松弛，調(diào)節(jié)血壓等方面起到重要作用[24]。Sirt1參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，主要是通過(guò)在賴(lài)氨酸310使NF-κB RelA/P65去乙?；M(jìn)一步抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄活性或者通過(guò)內(nèi)皮型一氧化氮合酶鈣調(diào)蛋白結(jié)合區(qū)域的賴(lài)氨酸-496和賴(lài)氨酸-506介導(dǎo)使內(nèi)皮型一氧化氮合酶活化[25-26]，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)源性一氧化氮生成增加從而改善內(nèi)皮依賴(lài)性血管松弛，減少血管內(nèi)皮栓塞形成。

5 Sirt1與腫瘤疾病

近年來(lái)，Sirt1在腫瘤的作用受到廣大研究者的關(guān)注。大部分研究者認(rèn)為Sirt1對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到促進(jìn)的作用，尤其是在細(xì)胞惡性增殖、浸潤(rùn)、侵襲等方面;但也有少數(shù)研究者認(rèn)為在某些信號(hào)通路的作用下，Sirt1抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。由此可見(jiàn)，Sirt1在腫瘤中的確切作用也尚未明確。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1促進(jìn)乳腺腫瘤發(fā)生。在DNA損傷情況下，Sirt1使P53去乙?；潭仍黾?，引起P53依賴(lài)性細(xì)胞凋亡受到抑制，修復(fù)DNA損傷促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞存活[27]。Sirt1也可以通過(guò)激活P13K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌的形成[28]。而少數(shù)研究表明，通過(guò)藥物高通量篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)Sirt1能抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖[29]。由此可見(jiàn)，Sirt1可以通過(guò)去乙?；鞍缀陀绊懶盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與乳腺癌的發(fā)生。因此，我們推測(cè)，Sirt1在乳腺癌中可能起到雙向調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中Sirt1呈高表達(dá)[30]。Sirt1敲除使ARHGAP5下調(diào)，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力受到抑制[31]。Yan等[32]研究發(fā)現(xiàn)，作為胃癌的啟動(dòng)因子Yap可以增加Sirt1活性，進(jìn)一步促進(jìn)絲裂霉素2的表達(dá)并激活其介導(dǎo)的線粒體自噬，從而影響胃癌細(xì)胞的增殖和遷移。在卵巢癌中，Sirt1使P53去乙?；?，從而抑制p21蛋白的轉(zhuǎn)錄激活，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖[33]。在前列腺癌的研究表明，Sirt1的表達(dá)因活性氧產(chǎn)生而升高，Sirt1進(jìn)一步激活A(yù)kt途徑誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌分化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和發(fā)展[34]。Sirt1還可以通過(guò)介導(dǎo)mTOR/S6K1信號(hào)通路抑制大腸癌hctl16細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其增殖[35];Sirt1的表達(dá)受抑制使肝癌Hep3B細(xì)胞的生長(zhǎng)速度也下降[36]。綜上所述，多種腫瘤的發(fā)生與Sirt1異常表達(dá)密切相關(guān)，因此，Sirt1可能作為抑制腫瘤細(xì)胞增殖的新靶點(diǎn)。

6 小結(jié)

Sirt1的功能多樣復(fù)雜，主要與FOXO、PGC-1α、P53、NF-κB及UCP2等不同的底物相互作用，參與糖脂代謝、胰島素分泌、神經(jīng)保護(hù)、心臟保護(hù)、腫瘤發(fā)生等過(guò)程，發(fā)揮其對(duì)基因的調(diào)控功能。目前，雖然已有大量的Sirt1研究，但其在某些方面的作用仍未明確，如在腫瘤中的作用。因此，我們期望更加深入研究Sirt1基因功能及作用機(jī)制。此外，Sirt1可能成為一個(gè)全新藥物研發(fā)的作用靶點(diǎn)，為糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等疾病提供新的治療方法，使患者減輕痛苦及延長(zhǎng)有效壽命。

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（收稿日期：2020-09-16） （本文編輯：田婧）