王瑞明 張 穎 林勝友

1 杭州市中醫(yī)院 浙江 杭州 310007

2 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 浙江 杭州 310006

原發(fā)性肝癌為我國常見的惡性腫瘤之一，居全國第2位腫瘤致死病因[1]，其原因可能與多種因素有關(guān)。柴胡類方是指以《傷寒論》中小柴胡湯為代表的并以中藥柴胡、黃芩為核心藥物組成的一類方劑[2]。近年來，柴胡類方防治肝癌成為臨床報(bào)道及研究的焦點(diǎn)。本文擬對近十年國內(nèi)柴胡類方防治肝癌領(lǐng)域相關(guān)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，希望能夠?qū)δ壳暗难芯楷F(xiàn)狀有一個系統(tǒng)認(rèn)識，從而為進(jìn)一步研究指明方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料：搜索數(shù)據(jù)庫范圍：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)、維普期刊，主題詞為“柴胡”+“肝癌”，檢索式為：CNKI：(SU=‘柴胡')AND(SU=‘肝癌'OR SU=‘肝細(xì)胞癌')，萬方數(shù)據(jù)：主題：(柴胡)*主題：(肝癌+肝細(xì)胞癌)，維普期刊：(M=柴胡)*(M=肝癌+M=肝細(xì)胞癌)；時間限定為：2010年1月1日至2020年9月31日。檢索結(jié)果導(dǎo)出至Note Express文獻(xiàn)管理軟件。對導(dǎo)出結(jié)果進(jìn)行人工篩選，確定最終的有效樣本作為分析對象。同時對關(guān)鍵詞進(jìn)行統(tǒng)一命名[3]，保證關(guān)鍵詞的規(guī)范性。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析方法：采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)工具——BICOMB書目共現(xiàn)分析系統(tǒng)以及IBM SPSS 25.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。提取并統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)的相關(guān)信息；對關(guān)鍵詞進(jìn)行統(tǒng)一命名，按頻次降序排列，根據(jù)高頻詞界定公式[4]計(jì)算高頻關(guān)鍵詞個數(shù)。運(yùn)用BICOMB分析得到高頻關(guān)鍵詞詞頻矩陣和共現(xiàn)矩陣，并運(yùn)用SPSS軟件聚類分析歸納研究主題，繪制主題戰(zhàn)略坐標(biāo)圖。

2 結(jié)果

2.1 一般情況分析：通過去除重復(fù)項(xiàng)、刪除學(xué)位論文、會議論文、二次研究等文獻(xiàn)清洗和預(yù)處理后，得到163篇國內(nèi)相關(guān)研究的有效文獻(xiàn)（CNKI299篇，萬方數(shù)據(jù)248篇，維普期刊93篇）。國內(nèi)柴胡類方防治肝癌研究近十年的發(fā)文情況并無明顯增長規(guī)律，逐年發(fā)表趨勢波動不大，多呈散發(fā)狀態(tài)。檢索到有效論文刊載在99個學(xué)術(shù)期刊中，其中有9個期刊載文量大于4篇，占所有期刊載文量的22.7%。分析論文作者所在機(jī)構(gòu)，8個機(jī)構(gòu)發(fā)文4篇以上，占所有期刊載文量的25.15%。

2.2 主題戰(zhàn)略坐標(biāo)分析和共詞聚類分析：163篇文章合計(jì)關(guān)鍵詞329個，經(jīng)過計(jì)算獲得高頻關(guān)鍵詞28個，高頻詞詞頻下限為6次。其中，臨床研究、小柴胡湯、隨機(jī)對照試驗(yàn)、作用機(jī)制等出現(xiàn)頻次最高，≥6次的高頻詞累計(jì)出現(xiàn)百分比為54.97%。進(jìn)一步對以上高頻關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，最終劃分為3個主題類簇：①中西醫(yī)結(jié)合臨床研究（包括臨床研究、隨機(jī)對照試驗(yàn)、中西醫(yī)結(jié)合、TACE、發(fā)熱、生存質(zhì)量、小柴胡湯7部分）；②藥理及作用機(jī)制（包括柴胡皂苷D、COX2、作用機(jī)制、MTT、SMMC7721、動物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、HePG2、藥理10部分）；③中醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)（包括用藥規(guī)律、數(shù)據(jù)挖掘、文獻(xiàn)分析、柴胡疏肝散、辨證論治、大柴胡湯、黃疸、病案分析、經(jīng)驗(yàn)、傷寒論、經(jīng)方11部分）。

根據(jù)聚類樹狀圖，28個高頻詞歸納為3個主題類族，并繪制主題戰(zhàn)略坐標(biāo)圖，見圖1，以期揭示各主題在柴胡類方防治肝癌研究中的地位及發(fā)展階段?？v軸密度反映一個主題維持和發(fā)展自身的能力，橫軸向心度反映一個主題與其他主題之間聯(lián)系的緊密程度[5]。

圖1 戰(zhàn)略坐標(biāo)圖

3 討論

肝癌根據(jù)其臨床表現(xiàn)和古代醫(yī)籍的描述可歸屬于“肝積”“積聚”“瘤痛”“朦脹”“癖黃”等范疇[6]。柴胡類方是以小柴胡湯為代表的并以中藥柴胡、黃芩為核心藥物組成的一類方劑?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》[7]中描述：“柴胡味苦平，主心腹，去腸胃中結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新。久服，輕身明目益精。一名地熏?！蹦壳俺Ｓ玫牟窈惙接校盒〔窈鷾?、大柴胡湯、四逆散、柴胡桂枝湯、柴胡桂枝干姜湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、柴陷湯（小柴胡湯合小陷胸湯）、柴平煎（小柴胡湯合平胃散）、柴歸湯（小柴胡湯合當(dāng)歸芍藥散）、柴樸湯（小柴胡湯合半夏厚樸湯）、柴苓湯（小柴胡湯合五苓散）、柴胡疏肝散、逍遙散、丹梔逍遙散等。

近年來，柴胡類方用于防治肝癌的研究取得了一定的進(jìn)展。為進(jìn)一步提高中醫(yī)藥防治肝癌的水平，本文定量分析了目前國內(nèi)該領(lǐng)域的熱點(diǎn)主題和發(fā)展態(tài)勢。通過共詞聚類分析，主要集中在以下3個研究熱點(diǎn)領(lǐng)域。

中西醫(yī)結(jié)合臨床研究：目前圍繞柴胡類方治療肝癌開展的臨床研究以隨機(jī)對照試驗(yàn)為主，部分為觀察性隊(duì)列研究。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前治療肝癌最常用的手段，結(jié)合中醫(yī)柴胡類方（以小柴胡湯為主），可以有效提高治療效果，改善肝功能，以及降低TACE術(shù)后栓塞后綜合征的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，并且在改善患者癥狀、縮短患者住院時間、提高患者生存質(zhì)量方面也表現(xiàn)出較大優(yōu)勢[8-9]。該主題類簇處于戰(zhàn)略坐標(biāo)第一象限，說明主題自身有較強(qiáng)的發(fā)展能力，并且與其他主題有較強(qiáng)的聯(lián)系。

藥理及作用機(jī)制：該領(lǐng)域主要闡述柴胡中草藥的藥理作用機(jī)制，包括以柴胡皂苷D為主的柴胡皂苷對動物腫瘤生長的抑制作用及其對免疫功能的影響[10-11]；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，相關(guān)化合物及靶點(diǎn)蛋白通過多種信號通路調(diào)控肝癌細(xì)胞過程及其代謝，為驗(yàn)證柴胡在對抗肝癌細(xì)胞中的活性化合物的作用提供支撐[12-13]。該主題類簇處于戰(zhàn)略坐標(biāo)第三象限，類簇密度低，說明其發(fā)展尚不成熟，類簇向心度一般，揭示與其余類簇主題聯(lián)系不緊密。

中醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)：該領(lǐng)域主要涵蓋了基于《傷寒論》的柴胡類方用于肝癌的辨證施治和經(jīng)驗(yàn)舉隅病例分析，以及基于原始數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘兩大部分。閆京濤等[14]應(yīng)用大柴胡湯加減治療肝熱血瘀型肝癌，謹(jǐn)守病因病機(jī)和辨證論治原則，臨床療效顯著。馮冠等[15]通過計(jì)算機(jī)和人工檢索相結(jié)合，收集了吳良村教授的診療肝癌原始病案，通過系統(tǒng)聚類分析方法挖掘了其用藥規(guī)律。王漢等[16]基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法分析了劉鐵軍教授下法治療肝病的組方規(guī)律。劉嘉輝等人則基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫分析了中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的用藥規(guī)律。該主題類簇處于戰(zhàn)略坐標(biāo)第三象限，其向心度和密度都低，目前發(fā)展尚不成熟，有待進(jìn)一步完善。