黃 娜，郭昱琪

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京100070

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是星形細(xì)胞譜系中最常見和最具侵略性的彌散性神經(jīng)膠質(zhì)瘤[1]，占惡性原發(fā)性大腦和中樞神經(jīng)腫瘤的45.2%[2]。成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)治療以最大范圍安全切除為主，術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺同步并輔助化療[3]。由于膠母細(xì)胞瘤浸潤性顯著，且常發(fā)生在重要功能區(qū)，所以廣泛而徹底地切除腫瘤面臨巨大困難。術(shù)后浸潤的腫瘤細(xì)胞殘存在腦組織中，常常導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展與復(fù)發(fā)[4]。盡管放療聯(lián)合替莫唑胺同步并輔助化療能夠有效地提升病人中位生存期（14.6 個(gè)月）[5]，但仍有約70%的病人在診斷后的1 年內(nèi)經(jīng)歷了疾病的進(jìn)展[6]。而貝伐單抗作為一種人源性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合VEGF，阻斷下游傳導(dǎo)通路，抑制血管新生，限制腫瘤生長[7]。2009 年5 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)經(jīng)由加速審批通道批準(zhǔn)了貝伐單抗注射液?jiǎn)嗡幱糜谀z母細(xì)胞瘤二線治療[8]。2012 年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦貝伐單抗與其他化療藥物聯(lián)用治療復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤[9]。臨床研究顯示，術(shù)后放療與替莫唑胺同步并輔助化療方案聯(lián)合貝伐單抗治療能夠顯著延長病人無進(jìn)展生存期，并維持基線生存質(zhì)量[10-12]。但同時(shí)2013 年貝伐單抗修改的說明書中指出，與傳統(tǒng)藥物相比，消化道癥狀是最嚴(yán)重的反應(yīng)，其中消化道反應(yīng)帶來的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)上升是限制貝伐單抗療效的重要因素[13-14]。本課題組在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，腫瘤切除術(shù)后聯(lián)合替莫唑胺化療，病人普遍發(fā)生意識(shí)改變、精神癥狀、水腫、發(fā)熱、癲癇、疼痛反應(yīng)等，聯(lián)合貝伐單抗引發(fā)的不良反應(yīng)可能提高術(shù)后化療病人營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致預(yù)后不良。同時(shí)，前期文獻(xiàn)調(diào)研并未發(fā)現(xiàn)貝伐單抗引發(fā)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估調(diào)查的報(bào)告。因此，本研究以我院60 例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人為研究對(duì)象，展開隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，初步調(diào)查貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺引發(fā)的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，并探討應(yīng)對(duì)策略，旨在從臨床護(hù)理營養(yǎng)支持的角度改善治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年1 月—2019 年12 月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院接受手術(shù)治療的60 例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人進(jìn)行研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：病人心、肝、腎功能無明顯異常；術(shù)前未合并嚴(yán)重營養(yǎng)性疾病者；無貝伐單抗治療禁忌證者；無精神異常；簽署治療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：未成年、孕婦及75 歲以上者、失語者。依據(jù)術(shù)后是否行貝伐單抗治療分別納入試驗(yàn)組和對(duì)照組，各30 例。試驗(yàn)組：男17 例，女13 例；年齡（49.52±12.17）歲；術(shù)前體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（19.99±2.68）kg/m2。對(duì)照組：男11 例，女19 例；年齡（49.52±12.17）歲，術(shù)前BMI（19.52±2.69）kg/m2。兩組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 膠質(zhì)瘤病人擇期在全身麻醉下行開顱腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理類型均回報(bào)為“膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤”，術(shù) 后 均 給 予 替 莫 唑 胺75 mg/(m2·d)，持 續(xù) 用藥6 周。貝伐單抗5 mg/kg，每月給藥1 次，重復(fù)使用。貝伐單抗靜脈輸注第1 次持續(xù)60 min，如耐受好，第2次輸注控制在40 min。如果病人對(duì)40 min 輸注也有良好的耐受性，隨后的所有輸注可縮短至30～40 min。治療過程中給予病人專人監(jiān)護(hù)，密切關(guān)注病人的反應(yīng)。

1.3 評(píng)價(jià)方法 ①不良反應(yīng)發(fā)生率。以前期文獻(xiàn)[15-17]調(diào)研為基礎(chǔ)，編制不良反應(yīng)記錄表，并在臨床護(hù)理工作中對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。不良反應(yīng)包括血壓異常、惡心嘔吐、便秘、腹瀉、疼痛、發(fā)熱、排尿異常、意識(shí)改變等。②營養(yǎng)評(píng)估。在治療終點(diǎn)分別對(duì)兩組進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查。營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查參照營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分簡(jiǎn)表（NRS2002）進(jìn)行，以疾病嚴(yán)重程度和營養(yǎng)狀態(tài)作為主要篩查指標(biāo)，病人年齡＞70 歲要在總分上加1 分?？偡? 分，評(píng)分≥3 分者表示有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分＜3 分者表示不存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。此外，比較兩組體重、BMI 和前清蛋白水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 部分病人出現(xiàn)了意識(shí)改變、精神癥狀、水腫、發(fā)熱、癲癇、疼痛反應(yīng)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷，是行腫瘤切除術(shù)后病人表現(xiàn)出共性問題。在貝伐單抗藥品說明書描述不良反應(yīng)事件中，惡心、嘔吐、便秘和腹瀉等消化道不良反應(yīng)在本研究中出現(xiàn)頻率增加；血壓、疼痛、發(fā)熱、排尿異常等事件偶發(fā)，且并未出現(xiàn)出血、胃腸道穿孔和動(dòng)脈血栓等說明書中提到的其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。分析原因主要在于：本研究樣本量較小，未暴露小概率事件；同時(shí)以文獻(xiàn)[18]報(bào)道為基礎(chǔ)，本研究貝伐單抗使用劑量為5 mg/kg，低于貝伐單抗用于其他腫瘤的推薦劑量。不良反應(yīng)發(fā)生情況見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 單位：例

2.2 兩組營養(yǎng)評(píng)估結(jié)果比較 試驗(yàn)組30 例病人中，術(shù)后發(fā)生營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)（營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得分≥3分）15例（50%）。具體見表2。

表2 兩組病人營養(yǎng)評(píng)估結(jié)果比較（±s）

表2 兩組病人營養(yǎng)評(píng)估結(jié)果比較（±s）

組別試驗(yàn)組對(duì)照組P例數(shù)30 30 NRS2002 評(píng)分（分）6.10±1.00 2.87±1.04＜0.001體重（kg）53.20±7.53 56.87±7.53 0.048 BMI（kg/m2）18.47±2.12 20.56±2.82 0.006血清前清蛋白（mg/L）226.17±30.22 291.60±22.89＜0.001

3 討論

3.1 貝伐單抗治療的必要性及存在的問題 貝伐單抗作為分子靶向治療越來越受到青睞，通過拮抗VEGF 尤其是VEGF-A，使腫瘤在無血管期只能依靠鄰近組織血管獲取營養(yǎng)與氧氣，使腫瘤處于休眠狀態(tài)，使腫瘤的體積縮小,使管壁通透性高的腫瘤血管趨向正?；?，使化療藥物不致滲入組織中，而是能夠更加有效地進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)于化療藥物的敏感性[19]。但同時(shí)有研究表明，貝伐單抗的使用較傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物有著特殊的不良反應(yīng)。張璋等[20]報(bào)道病人輸注單抗過程中可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。這可能與放化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)有關(guān)，放化療病人常因惡心、嘔吐等不良反應(yīng)而食欲不佳、進(jìn)食困難、吸收不良，導(dǎo)致病人營養(yǎng)狀態(tài)不佳[21]。該文獻(xiàn)與本研究的不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果相符，由此可見，此類不良反應(yīng)是提升貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺化療病人出現(xiàn)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的主要因素，也是貝伐單抗使用過程中所存在的問題。

3.2 貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療所致高營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)策略 早期識(shí)別影響病人預(yù)后的因素，并及時(shí)給予干預(yù)措施改善病人的治療效果，提升其生活質(zhì)量至關(guān)重要。本研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗治療病人有著較高的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)重視營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定工作，及時(shí)對(duì)有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)病人采取干預(yù)措施。

3.2.1 臨床工作中應(yīng)把營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作為病人的常規(guī)評(píng)估指標(biāo) 將對(duì)病人的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作為護(hù)理工作中的常規(guī)評(píng)估，有利于判斷病人是否存在高營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，便于發(fā)現(xiàn)異常營養(yǎng)的問題，及時(shí)給予糾正，保證病人正常的營養(yǎng)供給，避免由于營養(yǎng)問題影響病人的預(yù)后。

3.2.2 多學(xué)科聯(lián)合制定個(gè)體化營養(yǎng)支持方案 根據(jù)病人營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果、異?；?yàn)指標(biāo)及體征，請(qǐng)營養(yǎng)科醫(yī)生進(jìn)行會(huì)診，根據(jù)不同病人的情況，給予個(gè)體化的營養(yǎng)支持，制定針對(duì)性營養(yǎng)處方。

3.2.3 惡心、嘔吐的對(duì)癥處理 惡心、嘔吐是造成病人營養(yǎng)缺乏的主要因素。主要措施有：根據(jù)藥物反應(yīng)時(shí)間，將病人進(jìn)食的時(shí)間調(diào)整為用藥前2 h，減少由于藥物不良反應(yīng)帶來的惡心、嘔吐；給予病人少食多餐，進(jìn)食清淡易消化食物；關(guān)注進(jìn)食環(huán)境，避免視覺刺激引起病人消化道的癥狀；注意給予病人正確的體位，一般采取坐位或半坐位，病人出現(xiàn)惡心、嘔吐時(shí)，協(xié)助病人采取側(cè)臥位或頭偏向一側(cè)，避免引起誤吸；用藥期間觀察病人進(jìn)食的速度，避免由于進(jìn)食過快造成病人出現(xiàn)消化道癥狀。

3.2.4 腹瀉的處理 利用追蹤方法學(xué)對(duì)病人腹瀉的過程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估和護(hù)理，結(jié)合病人情況追蹤腹瀉根源，密切觀察病人腹瀉的次數(shù)、量、顏色、性質(zhì)；準(zhǔn)確記錄病人的出入量；遵醫(yī)囑給予補(bǔ)液治療，防止腹瀉造成病人的電解質(zhì)紊亂；及時(shí)執(zhí)行便常規(guī)及血生化的檢驗(yàn)，遵醫(yī)囑給予病人止瀉藥。

3.2.5 便秘的處理 建議采用非藥物方法進(jìn)行干預(yù)。飲食護(hù)理：指導(dǎo)病人多吃含有蛋白質(zhì)、易消化的食物，少吃多餐，多飲水，多吃蔬果，禁止食用辛辣、堅(jiān)硬食物，以緩解藥物對(duì)消化道黏膜造成的刺激，確保大便順暢。中醫(yī)按摩方法：給予臍周按摩，讓病人取仰臥位，雙膝屈曲，放松腹部，雙手重疊，以肚臍為中心順時(shí)針按摩，促進(jìn)腸蠕動(dòng)。進(jìn)行排便指導(dǎo)：建立排便習(xí)慣，為病人建立合理的排便時(shí)間，晨起后最佳，提醒病人排便時(shí)不可看報(bào)紙、聽音樂、玩手機(jī)等，慢慢養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣。中藥外敷：中醫(yī)科會(huì)診，給予敷貼等制劑貼于臍周及腹部，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，必要時(shí)遵醫(yī)囑給予病人刺激性小的緩瀉劑，并注意用藥的劑量。此類病人胃腸道功能較差，要避免給予強(qiáng)刺激性的藥物。

3.2.6 利用互聯(lián)網(wǎng)多媒體進(jìn)行健康教育 為病人搭建多種渠道的健康教育指導(dǎo)方式，建立微信公眾平臺(tái)，定期推送營養(yǎng)狀況的相關(guān)知識(shí)；建立網(wǎng)上營養(yǎng)指導(dǎo)門診，個(gè)性化對(duì)病人營養(yǎng)情況進(jìn)行追蹤；建立單獨(dú)可追蹤回訪的聯(lián)系方式，對(duì)于病人營養(yǎng)狀況進(jìn)行追蹤回訪；利用網(wǎng)絡(luò)會(huì)議模式為病人提供定期的答疑活動(dòng)，做好延伸的醫(yī)療護(hù)理工作。

4 小結(jié)

本研究通過60 例受試者不良反應(yīng)的觀察，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)普遍存在，其中試驗(yàn)組病人出現(xiàn)惡心、嘔吐28 例，腹瀉13 例，便秘9 例；對(duì)照組病人出現(xiàn)惡心、嘔吐17 例，腹瀉10 例，便秘6 例，由此可見，消化道反應(yīng)為60 例受試病人的主要不良反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)是造成病人發(fā)生營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的主要因素，臨床工作中應(yīng)對(duì)此類病人進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)因素的評(píng)估與干預(yù)，才能保證病人營養(yǎng)供給，避免由藥物不良反應(yīng)造成病人高營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。

在腫瘤不同發(fā)展階段，病人體重丟失和營養(yǎng)不良的發(fā)生率為31%～87%,20%腫瘤病人直接死于營養(yǎng)不良[22]。本研究顯示，接受貝伐單抗治療的試驗(yàn)組病人與未接受貝伐單抗治療的對(duì)照組病人營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接受貝伐單抗治療的病人存在營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)較未接受貝伐單抗治療者更高。有文獻(xiàn)報(bào)道，貝伐單抗靜脈輸注造成消化道反應(yīng)的現(xiàn)象，并給出了相應(yīng)的護(hù)理策略，但缺乏對(duì)消化道反應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)估[23]。本研究以NRS2002 評(píng)估表為基礎(chǔ)，進(jìn)行了相關(guān)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估并制定了相應(yīng)的護(hù)理對(duì)策，在積極治療腫瘤的同時(shí)，高度重視腫瘤病人的營養(yǎng)狀況。因此，對(duì)住院病人進(jìn)行入院時(shí)的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查是很有必要的，通過早期評(píng)估、盡早干預(yù)，有助于發(fā)現(xiàn)存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的病人并積極改善營養(yǎng)不良病人的營養(yǎng)狀況，從而提高病人的抵抗力，可有效地預(yù)防和降低病人營養(yǎng)不良的發(fā)生率。綜上所述，建議相關(guān)的醫(yī)務(wù)人員都應(yīng)加強(qiáng)早期營養(yǎng)教育，應(yīng)早期、動(dòng)態(tài)進(jìn)行營養(yǎng)狀況的評(píng)定，并制定合理的對(duì)策進(jìn)行干預(yù)以提高護(hù)理質(zhì)量，改善病人預(yù)后。