【摘要】 馬方綜合征（MFS）屬結(jié)締組織病變，且極為罕見，患者最主要的癥狀特征表現(xiàn)為起病早、發(fā)展速度快。MFS病人一旦不能及時處理，可能會慢慢發(fā)展為主動脈瘤樣擴張，進而導致周圍解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞，從而增加了猝死幾率。目前通過臨床診斷可以改變病人的疾病進展，但仍無法根治，且再次手術(shù)率高。但近年來，人們已經(jīng)在基因水平、RNA水平、信息通道、調(diào)節(jié)因子，以及細胞表型等方面對MFS的病因開展了大量研究，并試圖發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的治療靶點。

【關(guān)鍵詞】馬方綜合征;發(fā)病機制;研究進展

【中圖分類號】R442.8 ??【文獻標識碼】A?? 【文章編號】2026-5328（2021）11--01

1.發(fā)病機制

當前，在臨床上還沒有發(fā)現(xiàn)MFS的大分子原因，而引起本病最主要的因素則是十五號染色體上的FBN1。此外，尚有其他致病原因，如TGFBR1和TGFBR2。張瑾瑾等人認為，F(xiàn)BN1突變導致TGF-β的活性和信號轉(zhuǎn)導紊亂，從而引起纖維蛋白原1的合成質(zhì)量和數(shù)量降低，從而干擾小纖維聚集，并產(chǎn)生結(jié)締組織過伸，從而產(chǎn)生載體相關(guān)的表型特征，如主動脈擴張。通過百分之九十的MFS患者中檢查到FBN1具有突變特性，而其余的百分之十則不能顯示出FBN1致突變。不過，根據(jù)有關(guān)統(tǒng)計資料表明，只有百分之十二的FBN1基因突變的病人中具有MFS。FBN1基因型與MFS表型的關(guān)系是復雜的。陳麗等認為FBN一的FBN一特用突變數(shù)據(jù)庫（UMD-FBN1）中收錄了二千多種和MFS有關(guān)的突變位點。其中突變分為點突變、簡略節(jié)略性突變、插入變異和剪接突變。結(jié)果，三分之二的人突變成為了錯義變種人，約占所有報告的無意義突變的10%，除新生兒MFS外，無明顯的突變熱點。

2.基因表型

2.1骨骼系統(tǒng)

MFS發(fā)生最重要的癥狀就是長骨不平衡過度生長和韌帶疏松，以上癥狀主要發(fā)生于孩童。由于肋骨生長過度而導致肋骨受壓，從而導致通MFS胸部發(fā)生畸形，進而形成雞胸或漏斗胸。如果患者的脊柱側(cè)彎不嚴重，MFS患者的上肢和下肢會過度生長，上下肢的比例會下降，上肢跨度/高度超過 1.05，但百分之六十的 MFS 患者有胸部腰椎側(cè)彎。在嚴重的情況下可能會導致下背部疼痛或呼吸受限。患有MFS的成年人中下腰痛的發(fā)生率是普通人群的三倍。MFS患者可能有正常的關(guān)節(jié)或攣縮，手指細小，關(guān)節(jié)松弛，斯坦伯格和沃克-默多克的手腕會有癥狀;踝關(guān)節(jié)內(nèi)部移位導致足弓塌陷，導致扁平足，通常伴有膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)異常;顱面特征主要表現(xiàn)為顱骨狹窄、眼球凹陷、眼瞼斜交成形術(shù)、顴骨扁平、下頜骨回縮。

2.2心血管系統(tǒng)

MFS最常見的并發(fā)癥有心血管病改變，主要癥狀為肺動脈、二尖瓣鈣化、正中血管擴大以及夾層。由左心室的微細血流影響正中血管壁。而主動脈的根部疾病也是MFS發(fā)生和死亡的主要因素。MFS毛細血管壁的正常結(jié)締組織逐漸出現(xiàn)正中血管壁彈力纖維的病理伸長，順應(yīng)性減少，堅固性增大。主動脈根部逐漸擴大。而未經(jīng)診斷的MFS，通常也與主動脈夾層相關(guān)。張強等認為主動脈夾層的原因包括：主動脈竇口徑超過了5cm、主動脈根急速擴大、升主動脈的擴張超出了主動脈竇。包括成年男子，以及成年女子，有主動脈夾層家族史。而主動脈夾層也可出現(xiàn)在身體各種部位，如腹主動脈、降主動脈、升主動脈。MFS 也可能與非特異性癥狀有關(guān)，例如二尖瓣和三尖瓣脫垂。 如果主動脈根部解剖關(guān)閉冠狀動脈的開口，就會發(fā)生心肌梗塞。在MFS中，瓣膜異常在年齡較小的兒童中更為常見，但在成人中，主要是由于主動脈并發(fā)癥，肺部并發(fā)癥不太常見。MFS患者二尖瓣脫垂發(fā)生率較高，且隨年齡增長而增加。非腱斷裂或感染性心內(nèi)膜炎可加重二尖瓣功能不全，40% ～ 54%的MFS與二尖瓣脫垂有關(guān)。

2.3視覺系統(tǒng)

閔心平認為MFS主要包括視網(wǎng)膜脫離（0.78%）、近視（28%）、雙側(cè)晶狀體異位（36%-49%），如果懸吊韌帶的纖維斷裂，孩子就會有晶狀體異位。MFS病人近視的主要原因是視網(wǎng)膜脫離的風險增加。眼軸延長息息相關(guān)，要想有效預防兒童時期的近視，就必須要做到早發(fā)現(xiàn)，早治療，及時矯正，若孩子年齡超過12歲后治療視力無法得到有效矯正。

3.治療方法

石娟等認為MFS通過手術(shù)和阻滯劑治療。患者的再手術(shù)率很高，從病因上看，這兩種治療方式都不能預防疾病的發(fā)生，通過了解病因，可以有效為患者制定適合的治療靶點。當前，病因?qū)W研究涉及的層面和角度內(nèi)容較多，包括（細胞、蛋白質(zhì)、RNA、基因），但整體病因?qū)W尚不清楚，并且各種治療方法也存在一定的局限性。貢鳴等研究人員為了獲得心血管平滑肌細胞的表型和基因型，采用誘導多能干細胞技術(shù)建立體外MFS-IPSC血管模型。該模型涵蓋了MFS患者主動脈的主要病理改變，包括TGF-β信號通路缺陷、細胞外基質(zhì)降解、FBN1異常等。研究人員將使用CRISPR和其他技術(shù)在體外模型中分析MFS的分子機制，確定新的治療靶點（Krippel-like factor 4），并基于這些靶點對這些靶點做出反應(yīng)。

3.結(jié)語

綜上所述，往后臨床可以加強對iPSC技術(shù)的探討，這樣可以得到一個更全面的人體細胞模型，讓患者在體外條件下真實反映MFS開始時不同組織和細胞的不同病理生理特征，準確找到治療的主要靶點，它提供了MFS患者分析一個很好的基礎(chǔ)。在細胞類型的各種遺傳特征的基礎(chǔ)上，有可能開發(fā)出完全阻斷靶點的高度特異性和選擇性藥物。進而采取藥物遺傳學手段來精確的治療各種基因型的MFS患者，提高MFS患者的治療成功率。

參考文獻：

[1]張瑾瑾，趙永波，劉曉，等.馬方綜合征行腹主動脈置換3年后再發(fā)主動脈夾層一例[J].中華心血管病雜志，2020，48（2）：157-158.

[2]陳麗，焦萌，金梅.馬方綜合征一家系致病基因突變篩查研究[J].中國醫(yī)藥，2020，15（5）：669-672.

[3]張強，鄭玥，齊振昌，等.氯沙坦與阿替洛爾治療馬方綜合征進行性主動脈擴張效果的meta分析[J].河南醫(yī)學研究，2021，30（13）：2305-2310.

[4]閔心平，夏軍，徐鵬，等.6例年輕馬方綜合征合并胸腹主動脈瘤的外科治療[J].心肺血管病雜志，2020，39（8）：958-962，978.

[5]石娟，馬名嘉，魏翔.單泵輸血輔助胸腹主動脈聯(lián)合置換治療馬方綜合征Stanford B型主動脈夾層[J].中國心血管病研究，2020，18（2）：131-135.

[6]貢鳴，許士俊，付煜偉，等.300例馬方綜合征患者及其家系成員FBN1基因突變譜及基因型與臨床表型之間的關(guān)聯(lián)研究[J].中華胸心血管外科雜志，2019，35（1）：33-40.

作者簡介：李佩駿，男，1995年2月，土家族，湖南常德，研究生在讀，住院醫(yī)師，贛南醫(yī)學院，341000，研究方向：罕見病研究

贛南醫(yī)學院研究生創(chuàng)新專項資金項目：馬凡綜合征精準診療及其的基因檢測試劑盒研發(fā)項目編號，YC2020-X009

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