劉述森 王小巖 孫皛 林毅楠

摘 要 真實(shí)世界證據(jù)已受到全球制藥工業(yè)的廣泛重視，可用來(lái)支持藥品適應(yīng)證和適用人群擴(kuò)展的申請(qǐng)。不過(guò)，申請(qǐng)的標(biāo)準(zhǔn)路線圖尚未明確，一般需通過(guò)評(píng)估藥品潛力、評(píng)估外部資源、制定研究計(jì)劃、事先報(bào)備方案、進(jìn)行研究實(shí)施、提交研究報(bào)告和申請(qǐng)報(bào)告等一系列流程才能進(jìn)入審評(píng)審批階段。依循循證醫(yī)學(xué)理念，利用真實(shí)世界證據(jù)，可為擴(kuò)展藥品用途創(chuàng)造必要的條件，使藥品發(fā)揮最大的價(jià)值。

關(guān)鍵詞 真實(shí)世界證據(jù) 適應(yīng)證擴(kuò)展 適用人群

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）03-0003-03

Considerations of the application of real-world evidence in supporting the expansion of drug new indication or new indicated population

LIU Shusen1*， WANG Xiaoyan1， SUN Xiao1， LIN Yinan2

（1. Digital China Health Technologies Co.， Ltd.， Beijing 100080， China； 2. Beijing Fuming Medical Health Exchange Center， Beijing 100043， China）

ABSTRACT Real-world evidence （RWE） has drawn worldwide attention in pharmaceutical industry as its potential to support the application of expanding drug indication and applicable population. However， standard route has not yet formulated. Normal procedures before review and approval stage include drug potential evaluation， external resource evaluation， study protocol development， protocol filing， study execution， report submission and application. Applying RWE with evidence-based medicine ideology can create far-reaching influence on the exploration of drugs and thus maximize their value.

KEY WORDS real-world evidence； indication expansion； indicated population

近年來(lái)，隨著真實(shí)世界證據(jù)這一概念的提出，尤其是美國(guó)《21世紀(jì)治愈法案》中對(duì)其的明確提及，引起了全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和相關(guān)學(xué)術(shù)界的注意和重視。從藥品監(jiān)管角度來(lái)講，真實(shí)世界證據(jù)是指藥品在真實(shí)診療環(huán)境中的使用情況，以及患者獲益和風(fēng)險(xiǎn)方面的臨床證據(jù)[1]?？煽康恼鎸?shí)世界證據(jù)可支持藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)作出藥品相關(guān)的監(jiān)管決定。我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局于2020年1月發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》[2]，其中明確指出真實(shí)世界證據(jù)能用于支持已上市藥品增加適應(yīng)證和適用人群。藥品的使用在有些境況下存在不得已而為之的情況，如超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象等，而臨床上又客觀地積累了一定的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，這就為真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用提供了可能性。利用真實(shí)世界證據(jù)擴(kuò)展藥品的適應(yīng)證對(duì)多方有益：藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以完善藥品說(shuō)明書(shū)；臨床醫(yī)生能不再承受超適應(yīng)證用藥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；藥品將惠及更多患者，企業(yè)也可節(jié)減研發(fā)成本。美國(guó)已在這方面有不少成功的例子，如美國(guó)FDA接納真實(shí)世界證據(jù)[3-4]，將輝瑞公司的靶向治療藥物哌柏西利膠囊的適應(yīng)證從女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療擴(kuò)展至也包括男性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療。

隨著醫(yī)療信息化程度不斷加深和醫(yī)療大數(shù)據(jù)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，醫(yī)療數(shù)據(jù)的質(zhì)量及其可及性均大幅提高，使得真實(shí)世界數(shù)據(jù)的獲得變得更加便利，且所需成本亦相對(duì)較低。然而，真實(shí)世界證據(jù)的產(chǎn)生是一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲谢顒?dòng)（常被稱之為“真實(shí)世界研究”）的結(jié)果，需由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)人員進(jìn)行科學(xué)的研究設(shè)計(jì)，并遵從相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范加以實(shí)施，如藥物流行病學(xué)研究質(zhì)量管理規(guī)范（good pharmacoepidemiology practices）[5-6]，否則難以保證能獲得可靠的、被認(rèn)可的真實(shí)世界證據(jù)。與傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)相比，真實(shí)世界研究由于患者的治療用藥受到患者特征、醫(yī)生傾向和醫(yī)療保險(xiǎn)等多種因素的影響，研究結(jié)果更易出現(xiàn)混雜和偏倚。因此，真實(shí)世界研究需采取不同的思維和方法，以避免產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)果。

利用真實(shí)世界證據(jù)支持已上市藥品擴(kuò)展適應(yīng)證和適用人群仍處于探索階段，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)路線圖可以依循，但通常需經(jīng)以下流程。

1）評(píng)估藥品是否適合利用真實(shí)世界證據(jù)擴(kuò)展適應(yīng)證或適用人群。

評(píng)估內(nèi)容包括：該藥品是否在臨床上存在超適應(yīng)證用藥的情況；超適應(yīng)證用藥是否滿足了急迫的臨床需求并已獲得臨床專家的認(rèn)可；國(guó)內(nèi)外是否已有相關(guān)研究數(shù)據(jù)；是否有合適的療效和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)；常規(guī)臨床實(shí)踐中是否已對(duì)這些指標(biāo)值作了較好的收集和記錄等。

2020年5月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》[7]，其中指出可利用真實(shí)世界證據(jù)為兒童人群的臨床合理用藥提供支持。與對(duì)成人的臨床試驗(yàn)相比，以兒童為研究對(duì)象的臨床試驗(yàn)從倫理、研究設(shè)計(jì)到試驗(yàn)的進(jìn)行均面臨諸多困難，嚴(yán)重影響了兒童用藥的臨床可及性。因此，利用真實(shí)世界證據(jù)來(lái)支持兒童用藥的研發(fā)和審評(píng)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。不過(guò)，鑒于利用真實(shí)世界證據(jù)支持兒童用藥研發(fā)尚處于探索階段，上述指導(dǎo)原則中所涉及的流程也在建設(shè)與完善中，所以研究者除應(yīng)遵循臨床研究的一般原則之外，還須考慮兒童人群臨床試驗(yàn)的特殊性，同時(shí)注意真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源和質(zhì)量，注意真實(shí)世界數(shù)據(jù)的實(shí)際可用性，包括數(shù)據(jù)采集手段和網(wǎng)絡(luò)信息化建設(shè)是否能夠滿足未來(lái)數(shù)據(jù)分析的要求等。

2）了解現(xiàn)有的外部資源，并評(píng)估是否可用來(lái)協(xié)助有效地產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。

外部資源包括：專家資源（臨床專家、真實(shí)世界研究專家和其他相關(guān)領(lǐng)域的專家）；真實(shí)世界數(shù)據(jù)資源（數(shù)量和質(zhì)量）；值得信賴的第三方合作伙伴（大數(shù)據(jù)公司等）。其中，最重要的是對(duì)數(shù)據(jù)資源的評(píng)估，具體包括：①是否已合法合規(guī)獲得數(shù)據(jù)使用權(quán)。②在使用數(shù)據(jù)前，是否已對(duì)某些敏感信息通過(guò)脫敏規(guī)則予以去隱私化保護(hù)[8]。③第三方合作伙伴是否具有可靠的數(shù)據(jù)處理技術(shù)、質(zhì)量控制體系和質(zhì)量評(píng)估體系。④潛在目標(biāo)人群的數(shù)量、分布，以及符合研究入選與排除條件的患者數(shù)量估計(jì)。⑤核心變量（藥品使用記錄、研究的評(píng)估指標(biāo)和患者的重要臨床特征）數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性，以及可用來(lái)對(duì)核心變量數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化和溯源進(jìn)行驗(yàn)證的輔助信息記錄情況。若核心變量數(shù)據(jù)缺失或欠準(zhǔn)確，需分析原因。⑥對(duì)擬開(kāi)展研究項(xiàng)目中存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)是否有相應(yīng)的解決方法，如多來(lái)源數(shù)據(jù)的補(bǔ)充等。

3）制定科學(xué)、合理、可行的研究計(jì)劃。

研究計(jì)劃應(yīng)包括：立題依據(jù)和目的；研究設(shè)計(jì)，包括研究對(duì)象及樣本量、擬收集數(shù)據(jù)及采用方法、主要評(píng)估指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法等。此類研究可采用基于歷史數(shù)據(jù)的回顧性研究方法，通常需設(shè)立一個(gè)合適的對(duì)照組，并保證治療組與對(duì)照組研究對(duì)象間的可比性（基本特征、臨床特征等），以免影響研究結(jié)果的效度。

鑒于真實(shí)世界研究中需考慮的因素較多，研究對(duì)象的異質(zhì)性較高，故常用匹配、分層分析和多變量分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)減少和控制偏倚、混雜對(duì)研究結(jié)果的影響。傾向性評(píng)分匹配、貝葉斯模型也常用于真實(shí)世界研究。由于真實(shí)世界數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)產(chǎn)生中的目的性不強(qiáng)，導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量不可控，所以通常真實(shí)世界研究所需的樣本量相對(duì)較大。一項(xiàng)研究利用電子病歷系統(tǒng)中46 021例患者的151 305次處方信息，采用多變量邊際Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸對(duì)聚類數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，證實(shí)了非適應(yīng)證用藥與藥品不良事件間的關(guān)聯(lián)性[9]。該研究還提出，未來(lái)的電子健康記錄應(yīng)包括藥品治療用途及其結(jié)果，以便監(jiān)測(cè)藥品在符合適應(yīng)證和超適應(yīng)證使用時(shí)的安全性。

除研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法外，研究計(jì)劃中還應(yīng)明確真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源是醫(yī)院信息系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)或是醫(yī)學(xué)影像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)，同時(shí)說(shuō)明如何保證數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)病例對(duì)照研究利用2 691例患者的病歷信息分析膽囊切除術(shù)與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)，使用歷史數(shù)據(jù)獲得了真實(shí)世界證據(jù)[10]。真實(shí)世界數(shù)據(jù)亦可來(lái)自于院外的數(shù)據(jù)源，如美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance， Epidemiology， and End Results， SEER）網(wǎng)絡(luò)。Chaturvedi等[11]就利用SEER網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了人乳頭瘤病毒相關(guān)和不相關(guān)的口腔鱗癌發(fā)病趨勢(shì)的研究。

4）研究計(jì)劃制定完成后，制藥企業(yè)需提交給國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心，與其討論相關(guān)事宜并聽(tīng)取建議。

若前期已進(jìn)行了規(guī)范的可行性評(píng)估，可將可行性評(píng)估報(bào)告作為輔助材料一并提交給國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心以供參考。研究計(jì)劃得到國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心認(rèn)可后，制藥企業(yè)才可按照研究計(jì)劃開(kāi)始具體實(shí)施。

5）在研究實(shí)施過(guò)程中，有一些注意事項(xiàng)。

①推薦研究注冊(cè)，常用的臨床研究注冊(cè)平臺(tái)有中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（www.chictr.org.cn）、美國(guó)臨床研究注冊(cè)中心（clinicaltrials.gov）和歐盟上市后研究電子注冊(cè)中心（www.encepp.eu/encepp_studies/indexRegister. shtml）等。②應(yīng)事先明確真實(shí)世界數(shù)據(jù)的處理原則、方法和步驟等，并做到透明、留痕。③研究中的變量，如需通過(guò)建立邏輯算法電子提取，須根據(jù)國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行映射，并經(jīng)質(zhì)量控制檢查合格；如是通過(guò)查閱電子病歷人工提取，則相關(guān)人員應(yīng)經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)提取，并盡量做到“盲態(tài)”。④對(duì)研究中的核心變量、尤其是終點(diǎn)指標(biāo)，建議進(jìn)行驗(yàn)證，并記錄驗(yàn)證流程及結(jié)果。對(duì)終點(diǎn)指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失問(wèn)題，需作原因分析，如缺失原因與研究的臨床結(jié)局相關(guān)，會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。⑤對(duì)真實(shí)世界研究中常見(jiàn)的選擇性偏倚、信息偏倚和混雜偏倚，須在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析中予以控制，必要時(shí)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析[12]。

6）研究完成后，制藥企業(yè)應(yīng)進(jìn)行審評(píng)申報(bào)。

除提交真實(shí)世界研究報(bào)告外，可將藥品介紹、國(guó)外研發(fā)情況和其他相關(guān)信息等一起提交給國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心。此外，如有本領(lǐng)域臨床專家的建議函，也可一并提交。

7）對(duì)以用于藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)決策為目的的真實(shí)世界研究是否需進(jìn)行類似于臨床試驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)核查，目前尚未有相關(guān)規(guī)定或指導(dǎo)意見(jiàn)，但未來(lái)可能會(huì)有相應(yīng)要求。

鑒于此，制藥企業(yè)和研究承擔(dān)單位均需從研究開(kāi)始時(shí)即依循相關(guān)規(guī)范，保存好各種研究相關(guān)文件（包括過(guò)程文件），以及數(shù)據(jù)集和數(shù)據(jù)分析代碼。

總之，對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，能夠利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥品適應(yīng)證和適用人群擴(kuò)展是一種政策“紅利”，可較快且以較低成本達(dá)到研發(fā)目的。不過(guò)，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)推出真實(shí)世界證據(jù)政策并不是要降低對(duì)證據(jù)的要求或放松證據(jù)評(píng)價(jià)體系。制藥企業(yè)或其委托的第三方機(jī)構(gòu)仍要科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡M(jìn)行真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)，并依循標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范來(lái)實(shí)施。

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