逯麗麗,韓 溦,郝 芳

0 引言

糖尿病是心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,約65%的糖尿病患者死于CVD。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者進(jìn)行降糖藥物治療的同時(shí)，易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic CVD,ASCVD)、心力衰竭(Heart failure,HF)、腎臟疾病等，從而增加了發(fā)生主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前降糖治療都會(huì)進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估試驗(yàn),以確保不會(huì)增加T2DM患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(Sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)抑制劑類藥物是較為新型的治療T2DM的藥物,為糖尿病患者提供了新的選擇,近年臨床研究顯示,SGLT-2抑制劑對(duì)CVD有良好的預(yù)防作用[1],可降低腎病風(fēng)險(xiǎn),給T2DM患者帶來了新的希望。本文詳細(xì)梳理了目前在我國(guó)批準(zhǔn)上市并進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄的3種SGLT-2抑制劑(恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈)的臨床數(shù)據(jù),對(duì)SGLT-2抑制劑預(yù)防T2DM患者CVD和腎病的臨床療效和安全性,以及不同的SGLT-2抑制劑對(duì)心血管收益和風(fēng)險(xiǎn)之間的異同進(jìn)行綜述,為臨床全面了解并合理使用此類藥物提供參考。

1 SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制

SGLT-2抑制劑通過抑制腎臟近端小管中的SGLT-2共轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻止葡萄糖在腎臟被重吸收,促進(jìn)腎臟排出葡萄糖,導(dǎo)致血糖水平降低。SGLT-2抑制劑不通過刺激胰腺B細(xì)胞功能起作用,因此即使B細(xì)胞功能降低或喪失后,SGLT-2抑制劑類藥物依然能夠起到降糖作用[2]。

SGLT-2抑制劑類藥物減少M(fèi)ACE的確切機(jī)制目前尚不完全清楚,有研究顯示，SGLT-2抑制劑類藥物通過滲透利尿,能適度降低血壓,減少心臟前、后負(fù)荷,有效緩解甚至逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,降低心臟左心室整體縱向應(yīng)變,從而起到心血管保護(hù)作用。此外,通過抑制SGLT-2共轉(zhuǎn)運(yùn)體,SGLT-2抑制劑每天通過腎臟排出60～100 g葡萄糖,導(dǎo)致體重減輕[3],改善肥胖,從而起到降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用。

2 3種SGLT-2抑制劑的心血管保護(hù)作用

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,SGLT-2抑制劑類藥物在降糖同時(shí)有心血管保護(hù)作用,顯著減低T2DM患者的MACE發(fā)生率,同時(shí)SGLT-2抑制劑使心衰患者的住院率降低[4-6],這是目前其他種類降糖藥物都不具備的獨(dú)特藥理作用。

恩格列凈于2019年11月8日獲批在我國(guó)上市使用,用于改善T2DM患者的血糖控制。評(píng)估恩格列凈降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的EMPA-REG OUTCOME研究，最先發(fā)現(xiàn)該類藥物可以帶來心血管保護(hù)的作用,能夠顯著降低心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)。EMPA-REG OUTCOME研究歷時(shí)3.1年,納入了7 028例糖尿病合并CVD的受試者，評(píng)估了對(duì)非致命性心肌梗死(Myocardial infarction,MI)或非致命性腦卒中患者心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響[4]。

卡格列凈于2018年7月12日獲批在我國(guó)上市使用,用于改善成人T2DM患者的血糖控制。評(píng)估卡格列凈降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的CANVAS(Canaglifozin Cardiovascular Assessment Study)研究的結(jié)果指出，卡格列凈能降低T2DM患者的MACE(心血管死亡、非致命性MI和非致命性中風(fēng))的風(fēng)險(xiǎn)。CANVAS方案包括2009年的CANVAS試驗(yàn)和2014年的CANVAS-R試驗(yàn)，共有10 142例T2DM和高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者(其中72.2%的患者有ASCVD病史,14.1%的患者存在既往HF史)，進(jìn)行了至少188.2周的評(píng)估觀察[5],旨在評(píng)價(jià)卡格列凈治療T2DM和HbA1c≥7%的患者時(shí)，在復(fù)合心血管死亡、非致命性MI或非致命性腦卒中的安全性和有效性。

達(dá)格列凈于2017年3月13日獲批在我國(guó)上市使用,評(píng)估達(dá)格列凈降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的DECLARE-TIMI58研究指出達(dá)格列凈能明顯降低心血管疾病死亡、非致命性MI或非致命性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[6]。該研究觀察時(shí)間的中位數(shù)為4.2年。研究納入了17 160例患者,針對(duì)主要的安全結(jié)果復(fù)合MACE(心血管死亡、MI或缺血性腦卒中)和有效性結(jié)果下的復(fù)合MACE。

因此，很多糖尿病的臨床指南都將SGLT-2抑制劑類降糖藥列為糖尿病治療的一線藥物,糖尿病合并心血管疾病高危因素患者的首選用藥,糖尿病合并腎臟疾病的推薦用藥。

3 3種SGLT-2抑制劑在防治CVD疾病作用的異同

研究表明,3種SGLT-2抑制劑都可以降低心血管原因的復(fù)合死亡率[4],其中恩格列凈組心血管原因的復(fù)合死亡率降低了14%(P<0.001),絕對(duì)率為10.5%,而安慰劑組為12.1%(HR=0.86,95%CI:0.74～0.99)?？ǜ窳袃襞c安慰劑相比,能明顯降低心血管死亡、非致命性MI或非致命性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.86,P<0.001),在T2DM合并CVD的受試者中,服用卡格列凈與安慰劑相比,能使心血管死亡、非致命性MI和非致命性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)下降18%[5]。達(dá)格列凈組MACE的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組降低了2.6%(15.2%vs.17.8%,P=0.039),心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%(P=0.029 4)[6]。

雖然3種SGLT-2抑制劑使整體MACE風(fēng)險(xiǎn)降低,但對(duì)MACE的單獨(dú)指標(biāo)評(píng)估中,3種SGLT-2抑制劑顯示的結(jié)果并不一致,恩格列凈(4.8%)與安慰劑(5.4%)相比，對(duì)MI的降低沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4],發(fā)生致命性腦卒中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.3%vs.0.5%,HR=0.72,95%CI:0.33～1.55,P=0.40),在預(yù)防短暫性腦缺血發(fā)作上也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.05,95%CI:0.82～1.35,P=0.87)[7],在有T2DM和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)病史的受試者中[8],與安慰劑相比,沒有觀察到對(duì)MI或中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的差異(HR=0.50,95%CI:0.32～0.77)。卡格列凈的CANVAS 研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈使出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.43,95%CI:0.20～0.89)明顯減少,但是對(duì)缺血性腦卒中(HR=0.95,95%CI:0.74～1.22)[9]則無明顯減少。而達(dá)格列凈未對(duì)MACE的單獨(dú)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。

恩格列凈組T2DM合并HF受試者HF風(fēng)險(xiǎn)和HF住院率(Hospitalization for heart failure,HHF)得到顯著改善,受試者HHF降低了35%(P<0.002),而T2DM合并冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的受試者服用恩格列凈后[8-10],心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%(HR=0.52,95%CI:0.32～0.84),HF的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%?？ǜ窳袃舻腃ANVAS試驗(yàn)也揭示了在T2DM合并HF患者中對(duì)HF的獲益[11],與安慰劑相比,卡格列凈能降低T2DM合并HF患者HHF的發(fā)生率(4.9%vs.5.8%,P=0.005),使HF的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了1.9%(8.6%vs.10.5%,P=0.046)[12]。研究顯示，HHF風(fēng)險(xiǎn)的下降與卡格列凈的劑量無關(guān)(100 mg與安慰劑:HR=0.82,95%CI:0.65～1.03;300 mg與安慰劑:HR=0.82,95%CI:0.65～1.03)。達(dá)格列凈的DAPA-HF研究首次發(fā)表關(guān)于SGLT-2抑制劑在無糖尿病的HF患者中使用的結(jié)果,達(dá)格列凈導(dǎo)致HF的風(fēng)險(xiǎn)降低30%(P<0.000 1)[13],并可以減少HF患者的死亡和住院率,達(dá)格列凈降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用與是否存在T2DM史無關(guān)。同時(shí),T2DM合并HF患者心血管死亡或HF比例降低了26%(P<0.000 1)。

對(duì)血壓與體重的影響:與安慰劑比較,服用卡格列凈的患者HbA1c平均降低0.58%,體重平均降低1.60 kg,收縮壓、舒張壓平均降低3.93、1.39 mmHg(P<0.001)[5]。達(dá)格列凈使HbA1c降低了0.42%(95%CI:0.40～0.45),體重減輕1.8 kg(95%CI:1.7～2.0),收縮壓、舒張壓平均降低2.7、0.7 mmHg(95%CI=2.4～3.0、0.6～0.9)[6]。恩格列凈未顯示相關(guān)數(shù)據(jù)。

4 3種SGLT-2抑制劑在防治腎臟疾病之間的異同

有報(bào)道，1 020例T2DM合并腎臟疾病患者中，服用恩格列凈的受試者降低腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)39%,心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了29%(HR=0.71,95%CI:0.52～0.98),全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了24%(HR=0.76,95%CI:0.59～0.99),HHF風(fēng)險(xiǎn)降低了39%(HR=0.61,95%CI:0.42～0.87),全因住院風(fēng)險(xiǎn)降低了19%(HR=0.81,95%CI:0.82～0.92),證明了恩格列凈在腎病患者中的臨床應(yīng)用潛力[10]。

卡格列凈的CANVAS研究結(jié)果表明,服用卡格列凈的T2DM合并腎臟疾病患者出現(xiàn)蛋白尿的比例也有所下降(HR=1.70，95%CI:1.51～1.91)[9]。2019年關(guān)于卡格列凈的CREDENCE 研究顯示，卡格列凈具有腎臟保護(hù)作用，可縮短血清肌酐加倍的時(shí)間,降低T2DM和糖尿病腎病患者終末期腎病(End-stage renal disease,ESRD)、心血管死亡和HF的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。該項(xiàng)研究推動(dòng)了2019世界腎臟病大會(huì)將SGLT-2抑制劑類降糖藥推薦為治療糖尿病合并慢性腎臟病的最有效的藥物和首選用藥。該研究納入了4 401例患有T2DM、慢性腎臟疾病及出現(xiàn)蛋白尿的受試者,結(jié)果顯示,服用卡格列凈的患者終末期腎病發(fā)生時(shí)間、血清肌酐加倍時(shí)間、腎或CVD死亡的主要復(fù)合結(jié)果比接受安慰劑的患者低30%(HR=0.10,95%CI:0.59～0.82,P<0.001),主要復(fù)合結(jié)果的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比接受安慰劑者低34%(HR=0.66,95%CI:0.53～0.81,P<0.001),ESRD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低32%(HR=0.68,95%CI:0.54～0.86,P=0.002)。同時(shí)該研究還顯示，卡格列凈組受試者心血管死亡、MI或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)較低(HR=0.80,95%CI:0.67～0.95,P=0.01),HHF也較低(HR=0.61,95%CI:0.47～0.80,P<0.001)。因此,卡格列凈獲批用于治療T2DM和糖尿病腎病合并白蛋白尿的患者,可降低ESRD、心血管死亡、HHF和血清肌酐加倍的風(fēng)險(xiǎn)。

達(dá)格列凈的DECLARE腎終點(diǎn)研究是迄今規(guī)模最大、入組人群中腎功能接近正常比例最高(93%)的研究。研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可降低腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)47%(HR=0.53,95%CI:0.43～0.66)。即使在腎功能正常的人群[eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)],依然能看到腎臟保護(hù)終點(diǎn)的顯著獲益,有效降低腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50%,是迄今唯一以正常腎功能為主要人群實(shí)現(xiàn)腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)降低的SGLT2抑制劑。因此，對(duì)于糖尿病合并高血壓患者，應(yīng)盡早聯(lián)用達(dá)格列凈,盡早使心腎獲益。無論是在伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病還是心血管危險(xiǎn)因素的人群中,達(dá)格列凈均能顯著降低腎臟事件風(fēng)險(xiǎn),分別為45%和49%。WCN2019公布的研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈單藥或者聯(lián)合沙格列汀使用,即使使用了RASI,依然能顯著降低尿白蛋白/肌酐(21%/38%),延緩eGFR下降2.35、2.44 ml/(min·1.73 m2)，提示達(dá)格列凈不僅可以有效降低腎臟終點(diǎn)事件,也可以有效降低尿白蛋白這個(gè)中間終點(diǎn)。

DAPA-CKD研究評(píng)估了達(dá)格列凈對(duì)慢性腎臟疾病、心血管或腎死亡進(jìn)展的影響,由于研究結(jié)果具有非常顯著的療效,獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)決定可以提前終止研究[16],2019年8月,美國(guó)FDA為達(dá)格列凈延緩慢性腎臟病患者腎衰竭進(jìn)展和預(yù)防心血管或腎臟死亡的研發(fā)授予了快速審批通道資格。DAPA-CKD研究結(jié)論一旦獲批,達(dá)格列凈將成為不限于糖尿病的治療慢性腎臟病的有效藥物,也將成為首個(gè)治療各種慢性腎臟病的降糖藥。DAPA-CKD研究也會(huì)成為慢性腎臟病和糖尿病臨床研究歷史上一個(gè)里程碑式的研究,因?yàn)檫@個(gè)研究,將直接推動(dòng)慢性腎臟病指南的重新修訂。長(zhǎng)期以來慢性腎臟病患者的治療選擇有限,尤其是不合并2型糖尿病的患者,達(dá)格列凈為慢性腎臟病患者的疾病管理帶來了希望。

5 正在進(jìn)行的相關(guān)研究

SGLT-2抑制劑對(duì)心血管和腎臟展現(xiàn)出來的巨大潛力,促使研究人員開展了更多的研究,以揭示其對(duì)疾病單指標(biāo)的作用。目前仍然有很多針對(duì)SGLT-2抑制劑對(duì)心血管作用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,以揭示其對(duì)各類不同的心血管疾病指標(biāo)的作用,同時(shí)也有新的SGLT-2抑制劑上市。

有4個(gè)大型Ⅲ期臨床研究對(duì)恩格列凈在HF患者中的作用進(jìn)行臨床評(píng)估。包括EMPERIAL-reduced對(duì)10 mg/d恩格列凈在312例HF射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)(EF≤40%)的患者進(jìn)行為期12周的評(píng)估;EMPERIAL-preserved評(píng)估了納入315例EF>40%的HF患者，評(píng)估10 mg/d恩格列凈對(duì)運(yùn)動(dòng)能力的影響;對(duì)5 750例Ⅱ～Ⅳ級(jí)HF患者發(fā)生心血管死亡或HHF等心血管事件進(jìn)行評(píng)估;對(duì)3 600例EF≤40%的患者和NT-proBNP升高的HF患者發(fā)生心血管死亡或HHF等心血管事件進(jìn)行評(píng)估。

達(dá)格列凈的Ⅳ期臨床ELUCIDATE 研究(預(yù)計(jì)2020年7月完成),將測(cè)量90例T2DM和正常LVEF患者服用10 mg的達(dá)格列凈對(duì)24周內(nèi)心臟的影響。DELIVER研究(預(yù)計(jì)2021年6月完成)納入4 700例存在NT-proBNP水平升高的Ⅱ～Ⅳ級(jí)HFrEF患者,評(píng)估1次/d服用10 mg的達(dá)格列凈對(duì)心血管死亡或HHF的影響。DETERMINE-preserved 研究(預(yù)計(jì)2020年7月完成)納入400例有結(jié)構(gòu)性心臟病及NT-proBNP水平升高的患者,以評(píng)估服用10 mg達(dá)格列凈在第16周內(nèi)對(duì)6分鐘步行距離試驗(yàn)的影響。研究達(dá)格列凈1次/d 10 mg的劑量是否能使血壓正常的T2DM合并LVH患者的LVH功能恢復(fù)正常的DAPA-LVH研究結(jié)果尚未公布。DEFINE-HF研究登記了263例Ⅱ～Ⅲ級(jí)HFrEF和NT-proBNP或BNP升高的患者,正在評(píng)估接受達(dá)格列凈或安慰劑的患者在改善NT-proBNP指標(biāo)和生活質(zhì)量方面的平均差異。

5.1 埃格列凈 埃格列凈于2017年12月被FDA批準(zhǔn)上市,用于改善T2DM成人血糖控制的飲食和運(yùn)動(dòng)輔助藥物。埃格列凈的主要心血管結(jié)果試驗(yàn)是VERTIS-CV研究,該研究于2013年11月啟動(dòng),目前結(jié)果尚未公布。只有1項(xiàng)較小Ⅱ期臨床研究(MK-8835-042)顯示,埃格列凈使24 h平均收縮壓顯著下降,1 mg的埃格列凈平均下降2.71 mmHg,5 mg的埃格列凈平均下降3.73 mmHg,10 mg埃格列凈平均下降3.42 mmHg，與對(duì)照藥物氫氯噻嗪平均下降2.95 mmHg相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034,P=0.010,P=0.012,P=0.024)[17],并不優(yōu)于目前在我國(guó)已上市的3個(gè)藥物。

5.2 索格列凈 索格列凈是SGLT-1和SGLT-2的雙重抑制劑，目前相關(guān)的研究結(jié)果不多。許多研究正在評(píng)估索格列凈對(duì)CVD的影響,包括SOLOIST-WHF(預(yù)計(jì)2021年1月完成),SCORED(目標(biāo)完成日期2022年3月),以及“Safety,tolerability and pharmacodynamic activity of sotaglifozin in hemodynamically stable patients with worsening heart failure”研究(預(yù)期2020年11月完成)。

6 討論

SGLT-2抑制劑是一種新型降糖藥物,不僅降糖效果顯著,而且對(duì)心血管結(jié)果也有良好的影響。因此，ADA指南建議使用SGLT-2抑制劑作為糖尿病患者降低心血管并發(fā)癥的降糖藥物。在2018年的ADA指南中,除了利拉魯肽之外,SGLT-2抑制劑推薦作為T2DM合并ASCVD患者單用二甲雙胍未達(dá)到足夠血糖控制的首選替代治療藥物。在2019年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南建議使用SGLT-2抑制劑和二甲雙胍治療患有T2DM和ASCVD的成年人。

SGLT-2抑制劑能延緩CVD風(fēng)險(xiǎn)和腎臟疾病進(jìn)展,減少M(fèi)ACE的影響,大部分此類藥物都有類似效果,但對(duì)諸如MI、中風(fēng)等單指標(biāo)的影響，只有在卡格列凈的CANVAS試驗(yàn)中這些結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SGLT-2抑制劑的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，無論之前是否存在HF既往史,SGLT-2抑制劑都可以降低HHF風(fēng)險(xiǎn),減少HHF。但目前缺乏對(duì)HF各功能指標(biāo)、腎臟功能各指標(biāo)的影響評(píng)估,這也是目前大部分臨床試驗(yàn)正在試圖揭示的數(shù)據(jù),充分了解SGLT-2抑制劑對(duì)HF和腎臟功能單指標(biāo)的影響,有利于醫(yī)生針對(duì)患者的不同疾病狀態(tài)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥和個(gè)體化用藥。

SGLT-2抑制劑耐受性良好,但可能會(huì)增加生殖器真菌感染和糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。雖然真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加,但目前臨床研究發(fā)現(xiàn)其患病率很低,而且可以通過宣教和有效預(yù)防來減少生殖器真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病酮癥酸中毒是SGLT-2抑制劑的另一個(gè)主要的不良反應(yīng)。 SGLT-2抑制劑可以通過增加胰高血糖素的分泌、降低胰島素濃度和促進(jìn)脂解來增加內(nèi)源性酮生成。對(duì)糖尿病酮癥酸中毒的預(yù)防可以通過加強(qiáng)患者對(duì)糖尿病酮癥酸中毒相關(guān)的體征和癥狀的認(rèn)知教育來避免。

SGLT-2抑制劑的大型臨床數(shù)據(jù)表明,此類藥物具有不同于其他類降糖藥物的優(yōu)勢(shì),目前研究也顯示,其對(duì)非T2DM患者的心血管結(jié)果有益。目前正在進(jìn)行中的臨床研究有望提供更多的數(shù)據(jù),以進(jìn)一步支持這些藥物在T2DM或非T2DM患者中的應(yīng)用,以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。