莫金鳳，吳祥雄，胡攀勇，劉開(kāi)祥

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣西壯族自治區(qū) 桂林 541000)

0 引言

脊髓亞急性聯(lián)合變性是由于VB12的攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝障礙,導(dǎo)致體內(nèi)含量不足而引起的中樞、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)變性疾病，病變主要累及頸胸髓的后索、側(cè)索及周?chē)窠?jīng)，臨床表現(xiàn)主要為雙下肢深感覺(jué)異常、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)失調(diào)、痙攣性癱瘓等，嚴(yán)重者大腦白質(zhì)及視神經(jīng)也可受累[1]。SCD起病隱匿，早期可無(wú)癥狀或缺乏特異性，容易漏診甚至誤診，如不能及時(shí)診治時(shí)，將導(dǎo)致神經(jīng)不可逆損傷，因此早期診斷和治療對(duì)SCD患者神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要意義。血清VB12水平降低是診斷SCD的有力依據(jù)，但臨床上有不少診斷為SCD的患者血清VB12水平并不低，血清同型半胱氨酸(Homocysteune，HCY)、甲基丙二酸( Methylmalonic acid，MMA)、平均紅細(xì)胞體積(Mean corpuscular volume，MCV)增加是VB12缺乏的早期標(biāo)志，因此我們推測(cè)血清HCY、MMA、MCV可作為診斷SCD更敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)SCD早期診斷具有重要價(jià)值。

1 VB12在SCD的診斷價(jià)值

VB12是正常血細(xì)胞生成、核酸及核蛋白合成與髓鞘形成等生化代謝中必需的輔酶。VB12是催化體內(nèi)的同型半胱氨酸甲基化生成蛋氨酸這一反應(yīng)的蛋氨酸合成酶(又稱(chēng)甲基轉(zhuǎn)移酶)的輔基,參與甲基的轉(zhuǎn)移。血清VB12水平是診斷SCD的重要生物標(biāo)記，目前導(dǎo)致SCD的具體機(jī)制尚未明確，總結(jié)可能的機(jī)制如下：(1)5，脫氧腺苷鈷胺素是L-甲基丙二酰-CoA變位酶的輔酶,催化琥珀酰CoA的生成。VB12缺乏時(shí), L-甲基丙二酰-CoA大量堆積,抑制了甲基丙二酰-CoA變位酶,使L-甲基丙二酰-CoA轉(zhuǎn)化發(fā)生障礙,因L-甲基丙二酰-CoA的結(jié)構(gòu)與脂肪酸合成的中間產(chǎn)物丙二酰-CoA相似,所以影響脂肪酸的正常合成,故VB12缺乏造成脂肪酸的合成異常而影響髓鞘的轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致髓鞘變性退化,造成進(jìn)行性脫髓鞘(見(jiàn)圖1)。(2)甲基轉(zhuǎn)移途徑的機(jī)能障礙同時(shí)導(dǎo)致髓鞘形成障礙和髓鞘脫失。N5-甲基四氫葉酸(N5-CH3FH4)上的甲基不能轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致核糖核酸合成及鞘磷酯堿性蛋白形成髓鞘障礙，因脫氧核糖核酸(DNA)是神經(jīng)胞漿中重要核蛋白,不斷供應(yīng)軸突，DNA不足可導(dǎo)致軸突變性，尤其易累及脊髓后索及側(cè)索軸突,神經(jīng)軸突代謝障礙可導(dǎo)致神經(jīng)變性,產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物毒性作用也可造成神經(jīng)纖維脫髓鞘[2]。(3)影響四氫葉酸的再生,使組織中游離的四氫葉酸含量減少,不能重新利用它來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)其他的一碳單位,影響嘌呤、嘧啶的合成,最終核糖核酸合成障礙,影響造血功能(見(jiàn)圖2)。

圖1 VB12缺乏引起脫髓鞘機(jī)制

圖2 VB12代謝

VB12缺乏發(fā)生時(shí)，總血清VB12水平仍可在正常范圍內(nèi)[3]。Reynolds等[4]描述一男性SCD患者,其血清VB12含量明顯增高,紅細(xì)胞VB12含量降低,并發(fā)現(xiàn)其血中有一種異常的VB12結(jié)合蛋白,在試管內(nèi)能抑制自身白細(xì)胞對(duì)鈷胺素的提取。畢鴻雁等[5]報(bào)道，24例SCD患者，僅8例VB12水平降低，李楠等[6]報(bào)道了11例VB12水平正常的SCD。目前我國(guó)還不能常規(guī)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)VB12水平，因此不能確定血清VB12水平升高或正常者是否存在細(xì)胞內(nèi)VB12缺乏。

此外，血清VB12水平還可能因一些疾病( 如急慢性肝病、各種腫瘤、惡性血液病和腎功能衰竭等)及其他因素影響，僅表現(xiàn)為功能性VB12缺乏[7]，分析SCD患者血清VB12正常或升高原因可能如下：(1)患者在檢查前使用過(guò)VB12；(2)當(dāng)存在VB12轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝障礙時(shí),血清VB12可以正常,而細(xì)胞內(nèi)VB12降低；(3)部分SCD患者可能存在異常的VB12結(jié)合蛋白。所以,僅依據(jù)血清VB12含量測(cè)定來(lái)判定VB12是否缺乏進(jìn)而作出SCD的診斷并不可靠。因此，不能單獨(dú)檢測(cè)血清VB12水平這一指標(biāo)而診斷SCD。

2 血清HCY在SCD中的早期診斷意義

Huemer等[8]在關(guān)于鈷胺素相關(guān)的再甲基化障礙疾病研究中提出，任何呈現(xiàn)神經(jīng)、視覺(jué)、血液學(xué)異常癥狀等組合的擬診SCD患者，建議測(cè)量血漿總HCY濃度。HCY是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物，然后通過(guò)再甲基化及轉(zhuǎn)硫途徑代謝，需要蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶以及VB12、葉酸、VB6的共同參與。正常情況下，血清HCY在體內(nèi)被分解代謝，維持在較低水平濃度，當(dāng)VB12缺乏及功能障礙時(shí)，血清HCY代謝障礙，導(dǎo)致其在體內(nèi)蓄積，濃度增高，近年來(lái)許多研究者認(rèn)為血清HCY水平增加是VB12缺乏的早期標(biāo)志物，甚至在血液學(xué)征象出現(xiàn)前即有變化,楊芬等[9]報(bào)道，8例SCD患者中5例進(jìn)行HCY檢測(cè)，均存在HCY升高。余銀等[10]發(fā)現(xiàn)VB12和血清HCY單獨(dú)檢測(cè)SCD的靈敏度分別為68.6%，72.4%，血清HCY的靈敏度高于血清VB12，提示血HCY檢測(cè)在SCD的診斷中較VB12更為敏感。張艷旗等[11]報(bào)道2例SCD患者血清HCY明顯升高,并與VB12治療后臨床癥狀的改善呈一致性動(dòng)態(tài)變化,提示血清HCY改變與患者臨床病情變化有一致性動(dòng)態(tài)聯(lián)系,且不隨VB12的臨床用藥而迅速發(fā)生即時(shí)變化。

因此，早期SCD患者，盡管血清中VB12處于正常水平，但細(xì)胞內(nèi)VB12已經(jīng)開(kāi)始缺乏，從而引起血清HCY代謝障礙，使其在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致血清HCY濃度增高,故推測(cè)HCY在SCD的早期診斷中具有重要價(jià)值。

3 MMA在SCD中的早期診斷意義

VB12以輔酶的形式參與半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸、甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA的反應(yīng)，當(dāng)VB12缺乏，代謝底物甲基丙二酸( MMA)在身體組織內(nèi)堆積釋放入血液，從而引起血清MMA濃度增高。MMA作為輔助診斷VB12缺乏的最常用的代謝物之一，早期血清中MMA水平的測(cè)定可間接反映血清中VB12含量，對(duì)VB12缺乏癥的早期診斷具有一定的參考意義[12,13]。Aparicio-Ugarriza等[14]回顧了一般人群中診斷VB12缺乏的臨界值，發(fā)現(xiàn)MMA作為評(píng)估VB12缺乏的生物標(biāo)志物使用的截止值為210-470nmol/L。Herrmann和Obeid[15]報(bào)道了一例腎疾病患者在VB12注射后，MMA降低200 nmol/L，證實(shí)了VB12缺乏的診斷。Hara D[16]等報(bào)道了一例患者，通過(guò)服用VB12后，神經(jīng)精神癥狀明顯改善，血清MMA降至240 nmol/L，使該患者由于VB12缺乏而導(dǎo)致SCD的診斷得到證實(shí)。錢(qián)寧等[17]發(fā)現(xiàn)，在VB12缺乏的早期,尿中MMA濃度明顯升高，尿中MMA的測(cè)定可使VB12缺乏診斷率達(dá)到99.8%。孫愛(ài)麗等[18]發(fā)現(xiàn)，尿MMA對(duì)VB12早期缺乏的診斷價(jià)值較高，其敏感性為81.25%，特異性為83.75%。劉煒等[19]研究發(fā)現(xiàn)，早期VB12缺乏的患者中,尿MMA水平較正常水平明顯升高，這和目前國(guó)外最新研究MMA是反映細(xì)胞內(nèi)VB12缺乏最敏感的指標(biāo)相一致，提示測(cè)定MMA水平對(duì)早期診斷VB12缺乏癥有重要意義。

因此，在SCD患者中，測(cè)定尿和血清中MMA的水平，可以作為早期反應(yīng)血清VB12缺乏的直接和敏感的指標(biāo)之一，可判斷體內(nèi)VB12水平，從而間接輔助SCD的早期臨床診斷。

4 MCV在SCD中的早期診斷意義

VB12作為早期紅細(xì)胞核分裂的一種必須元素，當(dāng)VB12缺乏時(shí)，DNA合成發(fā)生障礙，造成胞質(zhì)比胞核發(fā)育成熟(核質(zhì)發(fā)育不平衡)，細(xì)胞體積增大。Kapadia[20]研究表明MCV升高可作為VB12缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,當(dāng)VB12水平正常，而 MCV≥130 fl，可判斷有VB12或葉酸缺乏。王麗娟等[21]研究發(fā)現(xiàn)，103例SCD患者中，MCV升高患者所占比例高于HGB降低患者，其可能機(jī)制為：VB12缺乏時(shí)，DNA合成發(fā)生障礙，造成胞質(zhì)比胞核發(fā)育成熟(核質(zhì)發(fā)育不平衡)，核染色質(zhì)呈分散的顆粒狀濃縮，紅系各階段細(xì)胞均較正常大,從而導(dǎo)致MCV升高比HGB降低的陽(yáng)性率更高。近年來(lái)越多越多MCV水平升高而血清VB12水平正常的報(bào)道[22-24]，李楠等[6]報(bào)道了11例均有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的SCD患者，血清VB12水平均正常，其中8例合并MCV升高。李莉等[25]研究發(fā)現(xiàn)，50例SCD患者中，血清VB12水平正?；蛏叩幕颊?9例(78%)，其中20例(40%) MCV升高。郭曉玲等[26]研究結(jié)果顯示MCV與神經(jīng)功能障礙的嚴(yán)重程度及病程關(guān)系密切，病程越長(zhǎng)時(shí)神經(jīng)受損越重，外周血MCV越高時(shí)相應(yīng)的神經(jīng)病變?cè)絿?yán)重。

因此，MCV升高可作為VB12缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，MCV水平升高比VB12水平降低能更好反映體內(nèi)功能VB12缺乏及神經(jīng)病變損害嚴(yán)重程度，在SCD的早期診斷中具有重要意義。

5 小結(jié)

綜上所述，脊髓亞急性聯(lián)合變性臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特征性癥狀和體征，容易誤診或漏診，尤其是對(duì)于那些曾經(jīng)應(yīng)用過(guò)VB12和血清VB12水平正常患者，通過(guò)檢測(cè)同型半胱氨酸、甲基丙二酸及平均紅細(xì)胞體積可更好地反映血中VB12的真實(shí)水平，可能是脊髓亞急性聯(lián)合變性的早期診斷指標(biāo)，但脊髓亞急性聯(lián)合變性的確診，仍應(yīng)綜合分析患者的癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、神經(jīng)電生理及脊髓MRI檢查，早期診斷及治療對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要意義。