孟曉宇，孫原通信作者，李冬梅，李弘，何靜遠(yuǎn)

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)重癥，河北 唐山 063000)

0 引言

近年來，急性腦梗死的發(fā)病率逐年上升[1]，該疾病會(huì)出現(xiàn)氧自由基過度釋放以及相應(yīng)的炎癥反應(yīng)等，可以導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷，輕微的損傷會(huì)造成感覺缺失、視野缺損，再向前進(jìn)展會(huì)發(fā)生一側(cè)或雙側(cè)肢體的癱瘓，嚴(yán)重影響病人的生活水平，更為嚴(yán)重的腦干梗死會(huì)導(dǎo)致意識(shí)障礙、喪失自主呼吸，從而長(zhǎng)期臥床而且合并多種疾病等，最容易合并的疾病是心、腦、腎等多種臟器疾病，此疾病的致殘率、致死率相比較其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病來說較高，而其中，腎損傷作為急性腦梗死患者較為嚴(yán)重的合并癥。該疾病嚴(yán)重影響患者的神經(jīng)功能損傷的修復(fù)及其生活質(zhì)量和水平，且多預(yù)后恢復(fù)情況較其他疾病不佳，臨床治療所面臨的難題較多，給患者和患者家屬以及社會(huì)所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是不可比擬的。所以，在患者住院時(shí)對(duì)病情及時(shí)做出評(píng)價(jià)，并給予更有效的救治措施，在更大的限度上防止病情的進(jìn)一步發(fā)展，同時(shí)在患者出院后進(jìn)行有效的預(yù)后評(píng)估，對(duì)患者的自主生活能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)評(píng)價(jià)做出相應(yīng)的出院指導(dǎo)，以及高效對(duì)應(yīng)的康復(fù)訓(xùn)練，是當(dāng)前急性腦梗病人較為有意義的研究，對(duì)于社會(huì)的發(fā)展也有極大的益處。而且腎損傷是呈進(jìn)展性的，對(duì)于早期腎損傷，是指在血清肌酐或尿素氮還未出現(xiàn)異常，但尿液分析中的尿微量蛋白(Um ALB)呈陽(yáng)性，此為早期腎損傷[1-2]。出現(xiàn)腎損傷的患者機(jī)體排泄能力變差，從而導(dǎo)致脂質(zhì)代謝能力可能也會(huì)較健康人群差，目前諸多研究表明腦梗死患者血清氧化型低密度脂蛋白的水平顯著超過健康人群，而Ox-LDL 已被公認(rèn)為心、腦血管病的標(biāo)記物之一[7][9]，然而對(duì)于急性腦梗死合并早期腎損傷的患者血清中OX-LDL濃度對(duì)該疾病的預(yù)后有無影響目前研究有待完善，本研究旨在探究急性腦梗死合并早期腎損傷的患者血清中氧化型低密度脂蛋白濃度與該疾病的嚴(yán)重水平及遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。

表1 尿微量蛋白陽(yáng)性組與陰性組患者一般基本資料比較

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集華北理工大學(xué)大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年02月至2019年09月這段時(shí)間內(nèi)所收治的急性腦梗死患者，嚴(yán)格依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共篩選出來急性缺血性卒166例，其中男性95例，女性71例。根據(jù)檢測(cè)尿微量蛋白(UmALB)分析結(jié)果將腦梗死患者分為尿微量蛋白陽(yáng)性組132例，男性74例，女性58例；尿微量蛋白陰性組34例，男性15例，女性19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合 AIS 的診斷條件，具體標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)2014 年確定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，一切入組的患者入院后都做顱腦CT或者顱腦核磁(MRI)檢查；③發(fā)病時(shí)間≤14 天；④告知患者相關(guān)事宜，并簽署知情同意書，并且可以接受所要求的檢查、化驗(yàn)；⑤出院后在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行隨訪，詢問相關(guān)情況，并未失訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦出血或其他神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性、占位性病變；②TIA(短暫性腦缺血發(fā)作)；③由少見病或醫(yī)源性造成的腦梗死；④發(fā)病4.5h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療或發(fā)病24h內(nèi)進(jìn)行取栓的患者；⑤近期口服他汀類藥物或其他作用在脂質(zhì)代謝上的藥物；⑥患有血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病或其他嚴(yán)重疾病致死的。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料

收集入組患者的資料，包括患者基本情況(性別、年齡、職業(yè)、身高、體重、婚姻史等)、相關(guān)病史的描述(現(xiàn)病史、既往疾病史等)、生活習(xí)慣(吸煙、飲酒、睡眠等)，尿微量蛋白陽(yáng)性組和陰性組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI值等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

1.2.2 血清低密度脂蛋白濃度檢測(cè)

在入院規(guī)定時(shí)間內(nèi)完善采集入組患者的空腹靜脈血4.0mL，置于特定試管內(nèi)，搖勻后離心 5 分鐘析出血清；取上層血清2mL移至另一試管中，低溫保存。采用酶聯(lián)免疫技術(shù)(ELISA)測(cè)定血清中氧化低密度脂蛋白的濃度。使用美國(guó)RapidBio Lab公司提供的oxLDL試劑盒，充分按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 尿微量蛋白水平檢測(cè)

在入院規(guī)定時(shí)間內(nèi)采集入組患者的尿液，并送檢檢測(cè)尿微量蛋白(UmALB)。采用免疫透射比濁法，充分按照操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)。正常參考范圍0～30 mg/24 h，尿微量蛋白＞30 mg/24 h為陽(yáng)性[1,2,3,8]。

1.3 發(fā)病嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)定指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損程度評(píng)定

入院24 h內(nèi)，對(duì)入組患者進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評(píng)分)評(píng)定神經(jīng)功能缺損水平。項(xiàng)目包括意識(shí)水平(對(duì)患者進(jìn)行簡(jiǎn)單問題的提問；輕輕拍打有無反應(yīng))、凝視(患者通過注視檢查者手指水平移動(dòng))、視野(手指移動(dòng)檢查上下象限視野)、面癱(囑患者示齒、皺眉、閉眼)、上下肢運(yùn)動(dòng)(仰臥位上肢抬高45°、下肢抬高30°)、肢體共濟(jì)失調(diào)(雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn))、感覺(針刺覺、痛溫覺)、語(yǔ)言(命名閱讀測(cè)試)、構(gòu)音障礙(特定單詞閱讀)及忽視(空間視覺和觸覺忽視檢查)共 11 個(gè)項(xiàng)目。依據(jù)評(píng)分分為五個(gè)等級(jí)，分別分為：正?；蚪咏＝M：0-1分；輕度組：2-4分，中度組：5-15分，中重度組：6-20分，重度神經(jīng)功能障礙組：大于20分。

1.3.2 卒中預(yù)后評(píng)定

卒中6個(gè)月后通過電話隨訪所有入組者，進(jìn)行日常生活能力量表得分(BI)評(píng)估長(zhǎng)期預(yù)后指標(biāo)。項(xiàng)目包括進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、控制大便、控制小便、如廁、床椅移動(dòng)、平地行走、上下樓梯共十項(xiàng)。分為重度依賴：≤40分，建議一級(jí)/特級(jí)護(hù)理，全部需要他人照護(hù)； 中度依賴：41-60分，建議一級(jí)/二級(jí)護(hù)理，大部分需他人照護(hù)； 輕度依賴：61-99分，建議二級(jí)/三級(jí)護(hù)理，少部分需他人照護(hù)[15]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行單樣本的t檢驗(yàn)、多樣本的方差分析、多樣本間的q檢驗(yàn)以及Pearson相關(guān)性分析，計(jì)算相應(yīng)P值，得出結(jié)論。

2 結(jié)果

2.1 不同尿蛋白水平的急性腦梗死患者血清氧化低密度脂蛋白水平比較

UmALB 陽(yáng)性組患者相比陰性組患者的血清OX-LDL水平較高，具有顯著差異(P＜0.01)，見表2。

表2 不同Um ALB水平的急性腦梗死患者血清OX-LDL水平比較(±s)

表2 不同Um ALB水平的急性腦梗死患者血清OX-LDL水平比較(±s)

組別 例數(shù) OX-LDL水平(mmol/l)UmALB陽(yáng)性組 132 61.28±4.61 UmALB陰性組 34 34.58±6.69 t值 27.24 P值 ＜0.01

2.2 腦梗死合并早期腎損傷組(即UmALB陽(yáng)性組)患者的尿微量蛋白水平與oxLDL 水平的相關(guān)性

腦梗死合并早期腎損傷組(即UmALB陽(yáng)性組)患者的尿微量蛋白水平升高，oxLDL 水平升高，經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖1)。

圖1 132例UMALB陽(yáng)性組患者的尿微量蛋白水平與血清OXLDL水平的散點(diǎn)圖

2.3 尿微量蛋白陽(yáng)性組患者的NIHSS 評(píng)分等級(jí)與血清Ox-LDL 水平的關(guān)系

UmALB陽(yáng)性組患者的NIHSS 評(píng)分不同分組與血清 Ox-LDL 水平均數(shù)具有顯著差異(P＜0.01)(見表3)。

表3 UmALB 陽(yáng)性組的血清 Ox-LDL 水平與不同 NIHSS 評(píng)分等級(jí)間的比較

其中輕、中、重三組之間的兩兩比較運(yùn)用q檢驗(yàn)，該三組的任意兩組患者血清氧化低密度脂蛋白濃度相互比較都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，并且NIHSS 評(píng)分越高，血清氧化低密度脂蛋白濃度隨之升高。

2.4 尿微量蛋白陽(yáng)性組患者的遠(yuǎn)期預(yù)后BI評(píng)分等級(jí)與血清 Ox-LDL 水平的關(guān)系

遠(yuǎn)期預(yù)后日常生活能力評(píng)定不同分組的血清Ox-LDL 水平均數(shù)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)(見表4)。

表4 血清Ox-LDL水平與BI評(píng)分間的對(duì)比

其中遠(yuǎn)期預(yù)后(出院6個(gè)月)日常生活能力評(píng)定三組之間的兩兩比較運(yùn)用q檢驗(yàn)，該三組的任意兩組患者血清 Ox-LDL 水平相互比較都有顯著差異(P＜0.01)。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)科技手段的一直進(jìn)步并向前發(fā)展，越來越多的研究表明，在臨床可將尿微量蛋白(UmALB)檢測(cè)作為早期腎損傷的檢測(cè)標(biāo)志物[2,3]。腎臟是人體主要的排泄、代謝器官。在一般狀況中，腎小球?yàn)V過的屏障分為兩種，分別是分子屏障和電荷屏障，因?yàn)轶w內(nèi)的白蛋白一般帶的都是負(fù)電荷，與腎小球?yàn)V過的屏障是互斥的，大多數(shù)的白蛋白是不能通過的，但是當(dāng)腎小球?yàn)V過屏障輕度受損或早期受損時(shí),尿中可出現(xiàn)微量蛋白。對(duì)于急性腦梗死患者常合并高脂血癥、高血壓等疾病，諸多合并癥更會(huì)加重急性腦梗死患者的腎功能損害。對(duì)于急性腦梗死同時(shí)出現(xiàn)早期腎損傷的患者，越早檢測(cè)，越早確定早期腎損傷，從而可以及早給予相應(yīng)的腎臟保護(hù)。

同時(shí)，我國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率出現(xiàn)一個(gè)持續(xù)上升的走勢(shì)[5,6]，尤其是頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化的長(zhǎng)期存在并且向前進(jìn)展會(huì)逐漸形成不穩(wěn)定或者穩(wěn)定的斑塊，不穩(wěn)定斑塊的脫落會(huì)顯著增加腦梗死的發(fā)生率[11-14]。在這一形成發(fā)展過程中，血清氧化低密度脂蛋白是導(dǎo)致各大血管內(nèi)膜受損的重要原因之一，同時(shí)也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要過程[7]。動(dòng)脈粥樣硬化是由脂質(zhì)堆積所引發(fā)的炎癥反映[15,18]。大量氧化反應(yīng)可產(chǎn)生多種具有反應(yīng)性的物質(zhì)，進(jìn)一步誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，從而產(chǎn)生更多的氧化低密度脂蛋白，所形成的這些氧化低密度脂蛋白聚集，引起單核細(xì)胞吞噬，單核細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白后形成的泡沫細(xì)胞易破裂[9,13,16]，釋放出的壞死崩解產(chǎn)物刺激纖維組織增生，形成纖維斑塊，持續(xù)發(fā)展進(jìn)而成為了穩(wěn)定或者不穩(wěn)定的斑塊，在臨床上缺血性腦卒中是動(dòng)脈硬化血栓形成的最終結(jié)果[19-20]。急性腦梗死同時(shí)出現(xiàn)早期腎損傷的患者也越來越多，因?yàn)槟X梗死的患者大多數(shù)可能基礎(chǔ)疾病如高血壓、高血脂、高血糖等疾病存在，會(huì)使腎臟的儲(chǔ)存能力下降，而本身急性腦梗死的出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)控障礙，會(huì)影響到機(jī)體的神經(jīng)調(diào)節(jié)-體液系統(tǒng)[8,10]，從而會(huì)出現(xiàn)機(jī)體血液流變學(xué)、物質(zhì)代謝以及各器官的運(yùn)作等出現(xiàn)極大的紊亂，因此極易引起腎功能的早期損傷，而所產(chǎn)生的早期腎損傷會(huì)導(dǎo)致機(jī)體電解質(zhì)紊亂如低鉀、高鉀、低鈉等，電解質(zhì)的紊亂會(huì)使得心臟興奮性增強(qiáng)或減弱，心腦血管是相串聯(lián)的，心臟興奮性出現(xiàn)問題，有可能會(huì)加重腦梗死的程度；同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)各種經(jīng)由腎臟代謝的物質(zhì)排泄增多或者某些大分子物質(zhì)丟失等情況，若長(zhǎng)期腎功能不全，可能導(dǎo)致腎小球基底膜硬化，從而使得一些本應(yīng)代謝出的廢物沉積，如尿酸、尿素等，尿酸是人機(jī)體內(nèi)具有比較強(qiáng)的氧化性質(zhì)的物質(zhì)，在生成尿酸的過程中，會(huì)產(chǎn)生很多的氧自由基，大量的氧自由基產(chǎn)生會(huì)使破壞機(jī)體內(nèi)原本正常的組織，如血管內(nèi)皮的損傷，神經(jīng)細(xì)胞膜受損，導(dǎo)致相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺損，是急性腦梗死發(fā)病及加重的重要原因之一。然而急性腦梗死同時(shí)出現(xiàn)早期腎損傷的患者機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)代謝是否會(huì)隨著腎損傷的嚴(yán)重程度而變化，目前研究較少。

本研究結(jié)果表明：急性腦梗死合并早期腎損傷患者的血清OX-LDL水平更敏感。腦梗死合并早期腎損傷組(即尿微量蛋白陽(yáng)性組)患者的尿微量蛋白水平與血清氧化低密度脂蛋白水平呈正相關(guān)。急性腦梗死合并早期腎損傷患者的血清氧化低密度脂蛋白含量隨著神經(jīng)功能缺損程度加重而升高，且預(yù)后也于血清OX-LDL濃度有關(guān)。然而本研究也有局限性：第一，此次研究對(duì)象主要為急性腦梗死合并早期腎損傷的患者，對(duì)于急性腦梗死但早期腎損傷不明顯的患者研究可能無法推廣；第二，本研究樣本量較少，尤其是尿微量蛋白陰性組患者的樣本量，不能完全除外混雜因素對(duì)研究結(jié)果的直接或者間接的影響；最后，本研究作為橫斷面研究，沒有充分說明腦梗死合并早期腎損傷患者的尿微量蛋白濃度與該疾病嚴(yán)重程度與預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，對(duì)于急性腦梗死患者來說，早期將尿液中尿微量蛋白含量與血清 ox-LDL 水平結(jié)合分析，可以提前預(yù)防急性腦梗死患者腎損傷向更嚴(yán)重的程度進(jìn)展，對(duì)腦保護(hù)以及腎臟保護(hù)均有益處，同時(shí)早期檢測(cè)血清氧化低密度脂蛋白，做出相應(yīng)對(duì)癥處理，對(duì)急性腦梗死預(yù)后產(chǎn)生了極大的益處，同時(shí)也保證了患者的生活水平及生活品質(zhì)。