余小瑩 鄧阿黎，2* 朱英華 陳林娜 陳穎慶

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430061

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是一種以高雄激素血癥、排卵障礙以及多囊卵巢為特征的病變。1935年Stein和Leventhal首次報道，故又稱Stein-Leventhal綜合癥，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、不孕、多毛和/或痤瘡[1]。目前，PCOS發(fā)病率約為育齡期女性的5%～10%左右,占不排卵性不孕癥的50%～70%[2]。當(dāng)前臨床上多囊卵巢綜合征的治療主要還是以西藥為主，其中枸櫞酸氯米芬能有效改善多囊卵巢綜合征患者的排卵情況和妊娠情況[3]，但由于其存在一定的副作用和過度刺激導(dǎo)致排卵障礙等情況，整體療效相對有局限性。近年來較多的臨床研究顯示，中醫(yī)藥在多囊卵巢綜合癥不孕癥的治療上具有整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢,療效顯著。本研究采取多囊卵巢綜合征不孕患者102例，分組觀察西藥基礎(chǔ)上加上補腎活血方的治療效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2020年2月我院婦科門診就診的PCOS不孕患者204例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組各102例，對照組年齡 22～38歲，平均年齡(25.65±3.65)歲，病程1～5年，平均病程(2.59±0.81)年；觀察組年齡22～37歲，平均年齡(26.28±3.14)歲，病程1～4年，平均病程(2.47±0.96)年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：2003年，由歐洲人類生殖與胚胎學(xué)協(xié)會與美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會在鹿特丹制定的PCOS國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，在排除其他引起高雄激素血癥后，符合以下3項中的任何2項，即可確診為PCOS：①稀發(fā)排卵和/或無排卵；②高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和/或生化改變；③卵巢多囊改變：超聲提示卵巢體積≥10 mL(卵巢體積=0.5×長×寬×厚)，和/或同一個切面上直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個[4]。不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]夫妻性生活正常，結(jié)婚1年未避孕不能正常受孕。腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定。主證：月經(jīng)不調(diào)(月經(jīng)后期、閉經(jīng)或先后無定期)，經(jīng)量或多或少，痛經(jīng)，經(jīng)色暗、夾血塊，腰膝酸軟；次證：頭暈耳鳴，精神疲憊，小便清長，舌淡，邊有瘀斑，脈沉細澀。診斷條件：具備主證加2項次證，同時參照舌脈。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS不孕癥診斷者；②符合中醫(yī)腎虛血瘀證診斷者；③年齡20～40歲；④不孕病史≥1年者；⑤丈夫精液檢查正常；⑥近3個月內(nèi)未用相關(guān)藥物治療者；⑦取得患者知情，簽署知情協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除垂體疾病者或有急性或慢性的其他疾病者；②排除有其他因素引起的高雄激素血癥、腎上腺性疾病或腫瘤者；③所有的甲狀腺疾病、高催乳素血癥、肝腎功能不全、精神病等疾病者；④伴生殖器官器質(zhì)性病變或生殖系統(tǒng)手術(shù)史者；⑤治療期間不配合檢查用藥者。

1.4 治療方法 對照組：從月經(jīng)第5天口服枸櫞酸氯米芬片(上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021107)，50 mg/次，1次/d，連服5日，進行促排卵治療，從月經(jīng)的第12天開始采取隔日1次超聲監(jiān)測排卵，并指導(dǎo)性生活，對本月未受孕者繼續(xù)下個月的治療，持續(xù)治療3個月經(jīng)周期。觀察組：對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合補腎活血中藥方口服，方藥組成：熟地黃10 g，川牛膝10 g，覆盆子10 g，路路通15 g，石斛10 g，淫羊藿20 g，鹿角霜15 g，太子參30 g，菟絲子30 g，蛇床子10 g，桂枝6 g，醋三棱9 g，紫石英15 g，皂角刺10 g，當(dāng)歸20 g，仙茅10 g，紅花10 g。經(jīng)期停藥，日1劑，常規(guī)水煎煮2次，早晚溫服，療程為3個月。

1.5 觀察指標(biāo) ①性激素水平：治療前后采用化學(xué)發(fā)光法(試劑由德國羅氏公司生產(chǎn))檢測卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)水平，月經(jīng)規(guī)律者于月經(jīng)第2～3天檢測,月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者肌注黃體酮撤退性出血后第2天檢測；②腎虛血瘀證候積分：分別于治療前后根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)對月經(jīng)不調(diào)、少腹疼痛、腰膝酸軟、小便清長情況評分，將每項證候按照嚴(yán)重程度計0～10分，得分越高則癥狀越嚴(yán)重，以此計算患者總證候評分；③排卵判斷標(biāo)準(zhǔn)：停藥第3天利用B超監(jiān)測患者的卵泡數(shù)量、大小等情況，卵泡直徑≥18 mm 則為優(yōu)勢卵泡，B超提示優(yōu)勢卵泡消失或卵泡消失縮小(平均卵泡直徑減少5 mm以上)，內(nèi)部回聲增強，子宮直腸陷窩出現(xiàn)液性暗區(qū)，則判定患者排卵正常，計算排卵率；④妊娠標(biāo)準(zhǔn):排卵后14 d查血絨毛膜促性腺素(HCG)水平,若血清HCG≥10 mIu/mL,則提示正常妊娠，計算妊娠率；⑤臨床療效；⑥不良反應(yīng)發(fā)生率：不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹痛、乳房脹痛、卵巢增大、皮膚紅疹。

1.6 療效判定 根據(jù)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]。顯效：癥狀明顯改善，治療期間受孕者；有效：癥狀有改善，排卵功能正常，未受孕；無效：癥狀未改善，卵泡發(fā)育不好或無排卵，未受孕。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后性激素水平的變化 治療前兩組FSH、LH、T水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束后，兩組LH、T水平均有下降(P<0.05)，且觀察組LH、T水平均明顯低于對照組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后性激素水平比較

2.2 兩組治療前后腎虛血瘀證癥狀積分比較 治療后兩組腎虛血瘀證癥狀積分均有降低(P<0.05)，觀察組降低更明顯(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組排卵率、妊娠率及自然流產(chǎn)率比較 治療3個周期后，觀察組的排卵率、妊娠率明顯高于對照組(P<0.05)，自然流產(chǎn)率低于對照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表2 兩組治療前后腎虛血瘀證癥狀積分比較

表3 兩組排卵率、妊娠率及自然流產(chǎn)率比較 [例(%)]

2.4 兩組臨床療效比較 治療后觀察組的總有效率為93.14%高于對照組的69.41%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討論

多囊卵巢綜合征是育齡期女性中常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，是導(dǎo)致不孕的重要原因之一，其發(fā)病機制尚不清晰，研究提示可能與下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂、胰島素抵抗、腎上腺分泌功能異常有關(guān)[8]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對PCOS不孕患者的治療主要以促排卵，改善內(nèi)分泌紊亂，調(diào)節(jié)生活方式等方式為主。氯米芬是臨床上治療此病的主要藥物之一，具有較強的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性，主要通過競爭性抑制下丘腦雌激素受體、雌激內(nèi)源性 GnRH 分泌，促進腦垂體分泌 FSH、LH，引起卵泡發(fā)育、成熟并排卵[9]。其作用機制可能與下丘腦-垂體-卵巢軸的功能降低胰島素抵抗有關(guān)，并可能在卵巢水平改善顆粒細胞功能、抑制卵巢 T 的合成釋放，降低雄激素水平而恢復(fù)排卵，最終達到月經(jīng)來潮、妊娠的目的[10]。本研究對照組使用枸櫞酸氯米芬片治療后，性激素水平、臨床癥狀及排卵率、妊娠率有一定改善，但也存在一定的副作用，整體療效一般[11]。

中醫(yī)學(xué)無針對PCOS的專門記載，根據(jù)癥狀類似將其歸屬于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“癥瘕”“月經(jīng)過少”等范疇，腎藏精，主生殖，乃先天之本，腎之功能失常，未能攝精成孕，是PCOS不孕癥的主要根源，腎虛血瘀是其常見證型。《醫(yī)學(xué)正傳》謂：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血是以干涸?！闭f明腎與女性月經(jīng)有著密切的關(guān)聯(lián)。腎精先天稟受于父母，后天受水谷精微滋養(yǎng)，主導(dǎo)著月經(jīng)的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)及生殖功能。育齡期女性腎精虧虛，胞絡(luò)失養(yǎng)，天癸竭，地道不通則無法孕育胎兒；腎陽不足，氣血運行無力，脈道滯澀，久而成瘀，引起月經(jīng)失調(diào)，胞宮瘀血內(nèi)阻，難以受孕。而且現(xiàn)代女性的生活壓力大，生活習(xí)慣不規(guī)律均可影響腎之生理，熬夜易損傷腎陰、腎精，嗜食甜辣冰食物易損傷腎陽脾陽，陽虛不足，氣血運行無力，脈道滯澀，滋生血瘀之邪。因此，治療上以補腎活血為主。

本研究觀察組采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，在枸櫞酸氯米芬治療基礎(chǔ)上加用補腎活血中藥方，方中應(yīng)用大量入腎經(jīng)，益腎溫陽的藥物，如鹿角霜、仙茅、淫羊藿、蛇床子溫腎壯陽，益精血，強筋骨，從根本上解決腎虛不能受孕問題；菟絲子、熟地黃補益腎精、填髓益智；當(dāng)歸、紅花、醋三棱補血活血，破瘀生新，調(diào)經(jīng)止痛，寓意補中有泄、泄中有補；路路通活絡(luò)通經(jīng)、利水；川牛膝補肝腎、活血通經(jīng)、引血下行；皂角刺行氣理氣，消腫排毒，與川牛膝合用可活血化瘀，下少腹瘀血；覆盆子益腎、固精、縮尿，與熟地黃何用，固腎益精功效更強；紫石英鎮(zhèn)心定驚、益血暖宮；桂枝溫通經(jīng)脈、助陽化氣。石斛、太子參滋腎陰清熱，避免溫補太過滋生邪熱。諸藥合用，共奏溫補腎陽、活血化瘀之功。在臨床應(yīng)用上，根據(jù)患者癥狀的輕重程度稍加減用藥，加強治療成效?，F(xiàn)代藥理學(xué)[12-13]也證實，當(dāng)歸、路路通能夠降低PCOS高胰島素、高雄激素水平，改善卵巢循環(huán)，促進卵泡的發(fā)育及排卵。同時，紫石英、菟絲子等補腎類中藥有類雌激素樣作用,能夠改善宮頸黏液的分泌,利于精子通過;能夠適時調(diào)整雌、孕激素水平,提高子宮內(nèi)膜容受性;也能改善黃體功能,利于受孕[14]?；钛龅闹兴幙商岣呗殉才怕训墓δ?還可促進血液循環(huán),使補腎藥可直達卵巢病變所處,能使卵巢包膜變薄,使增大的卵巢恢復(fù)正常而利于卵子的排出，使卵巢恢復(fù)排卵功能[15]。研究結(jié)果顯示，觀察組的性激素水平及腎虛血瘀證積分、流產(chǎn)率、不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，排卵率、妊娠率及治療總有效率顯著高于對照組，療效顯著。

綜上，補腎活血方聯(lián)合西藥治療腎虛血瘀型PCOS不孕患者，通過整體臟腑調(diào)節(jié)方式，更有效改善內(nèi)分泌紊亂，并提高排卵率、妊娠率，減少不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。