張錫萍，張斐雪，鄭書(shū)林，楊 敏，蹇 睿，段小東

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)科，四川 瀘州 646000；2.成都市第一人民醫(yī)院康復(fù)科,四川 成都 610000)

缺血性腦卒中(Cerebral ischemic stroke，CIS)發(fā)病率約占各類(lèi)腦血管病的80%，病死率高達(dá)15%～25%，致殘率、病死率、復(fù)發(fā)率均較高，近年來(lái)發(fā)病率有明顯上升趨勢(shì)，且呈低齡化發(fā)展[1]。西醫(yī)方面對(duì)CIS多圍繞溶栓、降纖、腦保護(hù)等方面展開(kāi)，但近年來(lái)尚未取得突破性進(jìn)展[2]。吡拉西坦屬γ-氨基丁酸衍生物，為腦代謝改善藥物，對(duì)腦缺氧損傷有一定的保護(hù)作用，動(dòng)物研究證實(shí)可促進(jìn)受損腦組織修復(fù)[3]，多用于腦梗死后遺癥修復(fù)治療，而在CIS治療中報(bào)道較少。血栓通是由中藥三七提取物精制而成的中藥復(fù)方制劑，有活血化瘀、通利脈絡(luò)等功效，且現(xiàn)代藥理證實(shí)該藥物主要活性成分可提高纖維蛋白溶解酶活性、促進(jìn)血管舒張，改善腦卒中后腦血流灌注[4]。但對(duì)該藥與吡拉西坦聯(lián)合治療CIS的作用鮮見(jiàn)報(bào)道。為探討血栓通與吡拉西坦聯(lián)合治療CIS的臨床價(jià)值，本研究將CIS患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，分別采用吡拉西坦及其與血栓通聯(lián)合治療，從療效、神經(jīng)功能、神經(jīng)功能相關(guān)因子及安全性等方面探究聯(lián)合治療的可行性，旨在為CIS臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年9月至2020年9月我院門(mén)診收治的112例缺血性腦卒中患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組56例。觀察組：男33例，女23例；平均年齡(62.51±7.52)歲；平均心率(98.78±5.16)次/min；平均收縮壓(137.52±8.43)mmHg，平均舒張壓(86.33±4.57)mmHg；體重指數(shù)(22.35±1.97)kg/m2。對(duì)照組：男32例，女24例；平均年齡(63.55±8.14)歲；平均心率(99.63±6.54)次/min；平均收縮壓(135.79±10.02)mmHg；平均舒張壓(86.51±5.01)mmHg；體重指數(shù)(22.45±2.03)kg/m2。兩組患者性別、年齡、心率、血壓、體重指數(shù)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本次研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)頭顱CT或MRI確診；年齡>18歲；首次發(fā)病，無(wú)溶栓治療史，發(fā)病至入院時(shí)間在48 h內(nèi)，無(wú)手術(shù)指征；中醫(yī)屬瘀血阻絡(luò)證。瘀血阻絡(luò)證：主癥言語(yǔ)不利、偏癱、口舌斜、神志不清，次癥頭痛、眩暈、共濟(jì)失調(diào)，舌紫暗，有瘀斑，脈澀[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重精神疾病不能配合；嚴(yán)重心肝腎肺器質(zhì)性病變；合并全身惡性腫瘤；自身免疫性疾??；對(duì)研究用藥成分過(guò)敏；甲狀腺功能低下或亢進(jìn)；腦部外科手術(shù)史或創(chuàng)傷史；近期激素類(lèi)藥物應(yīng)用史；妊娠或哺乳期女性[7]。終止標(biāo)準(zhǔn)：依從性差，無(wú)法按規(guī)定用藥；治療過(guò)程中接受試驗(yàn)以外其他治療者；嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療期間并發(fā)其他疾?。徊∏閻夯?，需采取其他措施治療者；個(gè)人原因轉(zhuǎn)院者。

1.2 治療方法 兩組均按指南給予抗血小板聚集、抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降低顱內(nèi)壓等基礎(chǔ)對(duì)癥治療。

1.2.1 對(duì)照組：在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用吡拉西坦注射液(規(guī)格：4 g；國(guó)藥準(zhǔn)字H20084227)治療，20 g吡拉西坦注射液溶于250 ml的5%葡萄糖注射液內(nèi)，靜脈滴注，1次/d，療程2周。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用血栓通注射液(規(guī)格：5 ml；國(guó)藥準(zhǔn)字Z2002565)300 mg血栓通注射液溶于250 ml的10%葡萄糖注射液內(nèi)，1次/d，療程2周。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)積分：治療前后均參照中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括言語(yǔ)不利、偏癱、口舌斜、神志不清、共濟(jì)失調(diào)等，每項(xiàng)0～9分，分?jǐn)?shù)越高，表示癥狀越嚴(yán)重[8]。神經(jīng)功能：參照NIHSS[9]評(píng)定患者神經(jīng)功能的變化，該量表評(píng)分范圍0～42分，分?jǐn)?shù)越高，表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。認(rèn)知功能：參照蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[10]評(píng)定患者認(rèn)知功能的變化，≥26分表示認(rèn)知正常。日常生活能力越好：參照Barthel指數(shù)評(píng)分(Barthel Index，BI)[11]評(píng)估患者日常生活能力的變化，總分0～100分，評(píng)分越高表示日?；顒?dòng)能力越好。神經(jīng)功能相關(guān)因子：采集外周空腹肘靜脈血5 ml，放射免疫法測(cè)定神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y，NPY)、高敏C反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase，NSE)、中樞神經(jīng)特異性蛋白100β(Specific protein 100β，S-100β)水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sigma公司。不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間惡心、嘔吐、頭暈、皮疹等用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[12]，以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分變化及病殘程度評(píng)估療效?；救篘IHSS積分較基線減少91%～100.0%，病殘程度0級(jí)；顯效：NIHSS評(píng)分較基線減少46%～90%，病殘程度為Ⅰ-Ⅲ級(jí)；有效：NIHSS評(píng)分較基線減少18%～45%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分較基線減少不及18%或病殘程度有增加?？傆行?基本痊愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較 治療后對(duì)兩組臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，觀察組的總有效率94.64%，高于對(duì)照組的78.57%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療2周后，對(duì)兩組患者進(jìn)行中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià)，觀察組患者在言語(yǔ)不利、偏癱、口舌斜、神志不清、共濟(jì)失調(diào)等積分低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組治療效果比較 [例(%)]

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后神經(jīng)功能、認(rèn)知功能和日常生活能力評(píng)分比較 治療2周后，觀察組患者的NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，MoCA、BI指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療前后神經(jīng)功能相關(guān)因子水平比較 治療2周后，觀察組NPY、Hcy、NSE、hs-CRP、S-100β水平均低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組治療前后NIHSS、MoCA、BI指數(shù)評(píng)分比較(分)

表4 兩組治療前后神經(jīng)功能相關(guān)因子水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)兩組患者治療期間的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，兩組患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)。

3 討 論

血栓通主要成分為三七總皂苷，藥理學(xué)證實(shí)其主要活性成分可抑制血小板聚集，降低血小板活性，產(chǎn)生舒張血管作用，穩(wěn)定細(xì)胞膜，提高纖維蛋白溶解酶活性，減輕局部腦組織缺血缺氧狀態(tài)下腦損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮功能[13-14]。同時(shí)，存在類(lèi)似鈣離子通道阻滯劑功效，可保護(hù)腦神經(jīng)，改善腦組織局部血循環(huán)，恢復(fù)缺血半暗帶血流灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。已有研究證實(shí)血栓通可改善腦缺血模型大鼠神經(jīng)功能，減輕腦缺血再灌注后腦水腫程度[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率、中醫(yī)證候積分改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明血栓通與吡拉西坦兩者聯(lián)合治療可優(yōu)化缺血性腦卒中治療效果，更能改善患者中醫(yī)癥狀。分析原因可能為吡拉西坦主要發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，能通過(guò)提高腦組織葡萄糖攝取率，改善損傷局部腦氧代謝，保護(hù)缺血、缺氧腦組織，促進(jìn)損傷腦細(xì)胞功能恢復(fù)；血栓通則可行氣通絡(luò)，針對(duì)缺血性腦卒中“瘀血阻絡(luò)”“濕痰生熱”的病機(jī)，可活血散瘀、擴(kuò)血管、通利脈絡(luò)、改善腦組織微循環(huán)，進(jìn)而改善腦血流灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高療效，改善偏癱、語(yǔ)言不利、口眼斜等癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療2周NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，神經(jīng)功能改善情況優(yōu)于對(duì)照組，與上述結(jié)論存在共性，肯定了加用血栓通注射液對(duì)改善CIS神經(jīng)功能存在增益的作用，這與劉蕾等[16]研究結(jié)論相似?？紤]加用血栓通存在益氣活血、醒腦通絡(luò)等增益的效應(yīng)，其三七總皂苷成分可擴(kuò)血管，解除腦血管痙攣，提高腦組織局部血流量，清除氧自由基，提高局部腦組織抗缺氧缺血能力，暢通氣血，濡養(yǎng)筋脈，散瘀通絡(luò)，補(bǔ)氣消滯，減輕腦組織功能受損，進(jìn)而改善神經(jīng)功能。

本研究發(fā)現(xiàn)，給予血栓通聯(lián)合吡拉西坦治療的觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分高于單獨(dú)應(yīng)用吡拉西坦的對(duì)照組，考慮在吡拉西坦治療基礎(chǔ)上加用血栓通存在增益作用，更利于認(rèn)知功能改善。分析原因可能為吡拉西坦作為益智類(lèi)藥物，可選擇性激活、保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)腦內(nèi)三磷酸腺苷、乙酰膽堿合成，興奮腦神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減輕缺氧所致腦組織受損，提升記憶及學(xué)習(xí)能力，改善認(rèn)知功能；加用血栓通可通利脈絡(luò)、活血散瘀，抗血栓、擴(kuò)血管，改善腦部微循環(huán)，減輕腦組織功能受損，改善腦組織能量代謝，與吡拉西坦協(xié)同改善缺氧、缺血所致腦組織功能受損，進(jìn)而提高患者認(rèn)知功能。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療2周BI指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，說(shuō)明血栓通聯(lián)合吡拉西坦可提高缺血性腦卒中患者日常生活能力。這與張杰文等[17]相關(guān)研究結(jié)果一致，考慮加用血栓通可散瘀止血、消腫止痛，通過(guò)增加血小板表面電荷，拮抗血小板聚集，降低血液黏度，避免局部栓塞形成，同時(shí)可提高腦組織抗氧化因子活性，擴(kuò)張腦血管，阻斷鈣離子內(nèi)流，減輕腦水腫，加速神經(jīng)功能恢復(fù)，減輕偏癱等癥狀，降低殘障程度，提高患者日常生活能力，促進(jìn)患者康復(fù)及早日回歸社會(huì)。

NPY與腦組織缺血、缺氧程度密切相關(guān)；S-100β為S-100蛋白超家族成員，在中樞神經(jīng)受損后釋放增多，進(jìn)入外周血循環(huán)，其濃度變化可直接反映腦神經(jīng)受損程度[18]。Hcy是促血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[19]。Hs-CRP與血管內(nèi)皮功能受損、腦梗死后腦組織損傷存在一定的關(guān)聯(lián)[20]。NSE則為神經(jīng)元、腦膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志物[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療2周，觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，說(shuō)明加用血栓通可降低缺血性腦卒中患者腦神經(jīng)相關(guān)炎性因子水平，分析可能與其加用血栓通的舒血管作用有關(guān)，可抑制神經(jīng)細(xì)胞鈣離子超載，減輕腦組織炎癥、水腫程度，降低上述神經(jīng)炎癥標(biāo)志物表達(dá)。此外，本研究結(jié)果還顯示，兩組治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用血栓通、吡拉西坦安全可行。

血栓通聯(lián)合吡拉西坦治療缺血性腦卒中患者療效肯定，可降低中醫(yī)證候積分，改善患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能，提高日常生活能力，降低神經(jīng)炎癥相關(guān)因子NPY、Hcy、hs-CRP、NSE、S-100β水平，且不增加不良反應(yīng)。