中山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，廣東 中山 528403

2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）肺腫瘤組織學(xué)分類［1］建議減少非小細(xì)胞肺癌作為最終診斷，第一次整合了腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、病理學(xué)、放射學(xué)和外科學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域研究成果，重新修改了腺癌的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)，取消了細(xì)支氣管肺泡癌，重新劃分為原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）及微浸潤(rùn)性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），AIS與舊版不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）同屬浸潤(rùn)前病變。浸潤(rùn)前病變與MIA在CT影像學(xué)表現(xiàn)上存在交叉，缺乏較特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究回顧并分析中山市人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)的147例相關(guān)患者的臨床資料，旨在提高對(duì)該類病變的鑒別診斷水平。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2011年12月—2020年1月于中山市人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為肺腺癌浸潤(rùn)前病變及早期（ⅠA期）肺癌的患者147例（表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床、手術(shù)病理資料齊全；肺部ⅠA期腺癌（T1N0M0期：腫瘤最大徑≤3 cm，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）及浸潤(rùn)前病變；患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹€(gè)肺葉多個(gè)結(jié)節(jié)、雙側(cè)肺葉結(jié)節(jié)、非腺癌結(jié)節(jié)患者。病理學(xué)診斷參照2015年WHO肺腫瘤組織學(xué)分類；腫瘤分期參照國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）2016版肺部惡性腫瘤的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［2］。

表1 研究對(duì)象基本資料

1.2 檢查方法

采用荷蘭Philips公司的Brilliance iCT、德國(guó)Siemens公司的Somatom Emotion 16螺旋CT機(jī)。深吸氣后屏氣掃描，常規(guī)掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流40～50 mA，標(biāo)準(zhǔn)算法重建；高分辨率掃描采用管電壓120 kV，管電流350 mA、層厚及層間距均為1 mm，視野為180～250 mm，矩陣1024×1024，骨算法重建。圖像后處理技術(shù)主要為多平面重建和最小密度投影。增強(qiáng)掃描采用非離子型對(duì)比劑碘佛醇（350 mgI/mL），總量為80～85 mL，注射流率為2.5～3.0 mL/s，注射對(duì)比劑后35 s開始掃描。

1.3 圖像分析

由3名主任醫(yī)師閱讀圖像，對(duì)影像學(xué)表現(xiàn)、測(cè)量方法溝通一致后采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。詳細(xì)記錄結(jié)節(jié)部位、大小、密度。大小測(cè)量在軸位圖像上，記錄病灶最大層面長(zhǎng)短徑的平均值，保留小數(shù)點(diǎn)后1位。密度測(cè)量在薄層肺窗上，避開血管和支氣管，保留小數(shù)點(diǎn)后1位。每人測(cè)量3次取平均值，再將3人平均值作為最后統(tǒng)計(jì)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

參考既往文獻(xiàn)［3］，選取4個(gè)主要的形態(tài)學(xué)征象（分葉征、空泡征、胸膜凹陷征、腫瘤微血管成像征），進(jìn)行組間和組內(nèi)顯著性檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件采用SPSS 19，采用單因素方差分析（LSD-t檢驗(yàn)）及Pearson χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

147例患者病灶數(shù)為147個(gè)，其中AAH 18個(gè)、AIS 86個(gè)、MIA 43個(gè)，全部為磨玻璃密度結(jié)節(jié)（ground-glass opacity，GGO）。純磨玻璃密度結(jié)節(jié)（pure ground-glass opacity，pGGO）與部分實(shí)性磨玻璃密度結(jié)節(jié)（mixed ground-glass opacity，mGGO）在不同病理學(xué)類型中例數(shù)不同，MIA中mGGO占比最高，為48.8%，與AIS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。密度不均勻MIA比例最高，為53.5%，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。3組病灶平掃CT值分別為-（592.2±60.1）、-（510.5±135.5）、-（408.9±127.4）Hu，組間及組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1A、B）。AAH與AIS大小及增強(qiáng)CT值平均增加值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.196、0.307），而AAH與MIA及AIS與MIA比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表2 病灶主要CT征象及統(tǒng)計(jì)結(jié)果 n（%）

圖1 典型病例CT圖像

病灶形態(tài)學(xué)征象中分葉征、空泡征2個(gè)征象組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胸膜凹陷征及腫瘤微血管成像征未出現(xiàn)在AAH中，在MIA中表現(xiàn)分別為39.5%和69.8%，AIS與MIA比較兩種征象差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1C、D）。同時(shí)具備2個(gè)以上征象的例數(shù)在AIS和MIA中分別占31.4%和48.8%，其中AIS中有2例同時(shí)具備3個(gè)征象，MIA中有9例同時(shí)具備3個(gè)征象、1例同時(shí)具備4個(gè)征象（圖1E）。

3 討 論

近年來(lái)隨著正常人群肺部篩查的推廣，檢出肺部結(jié)節(jié)的概率逐漸增高，3 cm是一個(gè)界限，大于3 cm一般稱之為腫塊，CT影像學(xué)表現(xiàn)及征象更趨明朗，診斷手段也更豐富。而＜3 cm的結(jié)節(jié)，特別是密度偏低的GGO，病理學(xué)分化不夠完善，有些還處于過渡和交叉階段，欠缺足夠的惡性征象，是影像學(xué)診斷的一個(gè)難點(diǎn)。目前給予該類患者的建議主要是隨訪和動(dòng)態(tài)觀察。但在實(shí)際臨床工作中，相當(dāng)比例的患者由于無(wú)法承受未知所帶來(lái)的焦慮感，并未按醫(yī)囑規(guī)律隨訪而選擇了手術(shù)治療，其必要性有待商榷。雖然＞3 cm也可能為MIA［4］，鑒于影像學(xué)診斷上的難點(diǎn)，筆者選取病灶最大徑≤3 cm、無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ⅠA期肺腺癌及浸潤(rùn)前病變，病理學(xué)類型包含AAH、AIS、MIA，進(jìn)行影像學(xué)上的對(duì)比研究。

本組患者中，AAH、AIS、MIA平均大小隨病理學(xué)類型的變化而逐漸增大，但區(qū)間有重疊，AAH與AIS之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AAH、AIS分別與MIA比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)節(jié)大小是制定隨訪方案的重要指標(biāo)，F(xiàn)leischner學(xué)會(huì)指南［5］認(rèn)為GGO≥6 mm就應(yīng)該積極應(yīng)對(duì)，而美國(guó)放射學(xué)會(huì)（American College of Radiology，ACR）指南［6］則以GGO≥20 mm為基線篩查的閾值，實(shí)際上是針對(duì)不同人群有所區(qū)別。以往的研究結(jié)論差異比較大，浸潤(rùn)前病變的閾值為8.18、10.00、10.50、11.50、12.40 mm不等［7-10］，差異主要由于樣本量不同所致，較多的學(xué)者把10 mm作為界限，隨著近年來(lái)正常人群肺部篩查的推廣，更大的良性結(jié)節(jié)數(shù)量在增多，特別是對(duì)于更大的GGO。需要重視的是由于存在區(qū)間重疊，大小不能作為判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。除了結(jié)節(jié)大小，國(guó)際國(guó)內(nèi)各種隨訪指南還主要根據(jù)結(jié)節(jié)密度進(jìn)行分類，分為非實(shí)性結(jié)節(jié)、亞實(shí)性結(jié)節(jié)、實(shí)性結(jié)節(jié)這3大類，不同類型結(jié)節(jié)在處理方法上有所不同。結(jié)節(jié)的密度與結(jié)節(jié)本身的成分和結(jié)構(gòu)有關(guān)，其增高多由于結(jié)節(jié)內(nèi)肺泡數(shù)目增多、腫瘤細(xì)胞增多、肺泡塌陷等因素。本組患者AAH、AIS、MIA所得CT值分別為-（592.2±60.1）、-（510.5±135.5）、-（408.9±127.4）Hu，經(jīng)顯著性檢驗(yàn)，3組數(shù)據(jù)組間及組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明CT值對(duì)于鑒別結(jié)節(jié)的性質(zhì)有重要作用。肖輔國(guó)等［11］對(duì)63個(gè)結(jié)節(jié)進(jìn)行測(cè)量得出AAH均值為-698 Hu，AIS均值為-604 Hu，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并認(rèn)為-615 Hu可以作為鑒別AAH和AIS的界限。Zhou等［12］認(rèn)為結(jié)節(jié)密度＞-583 Hu時(shí)存在浸潤(rùn)的高風(fēng)險(xiǎn)。Li等［13］測(cè)量結(jié)節(jié)的三維平均CT值，浸潤(rùn)前病變?yōu)?（689.88±53.25）Hu，MIA為-（637.76±65.67）Hu，并認(rèn)為-486 Hu為是否具有浸潤(rùn)性的最佳臨界值。Ikeda等［14］得出的結(jié)果提示-584 Hu是鑒別AAH和細(xì)支氣管肺泡癌（目前的AIS和MIA）的閾值。Kitami等［15］采用一維方法測(cè)量，得出-600 Hu為鑒別AAH和浸潤(rùn)性腺癌的閾值。雖然測(cè)量方法、樣本量及結(jié)果均有一定差異，但共性是密度增高提示惡性程度增加。本研究中，AAH與AIS的大小差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩者平均CT值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示大小相同時(shí)，密度對(duì)結(jié)節(jié)性質(zhì)有鑒別診斷作用。另一方面結(jié)節(jié)密度也不能作為唯一判斷因素，如Zhou等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，雖然＞-583 Hu存在浸潤(rùn)的高風(fēng)險(xiǎn)，但低于該密度也能觀察到腫瘤浸潤(rùn)。本研究中3組患者CT值區(qū)間也存在重疊，此時(shí)需要結(jié)合結(jié)節(jié)大小來(lái)判斷。Lee等［8］認(rèn)為當(dāng)病變最大徑＞15 mm或CT值＞-472 Hu時(shí)更傾向于浸潤(rùn)性腺癌。肖輔國(guó)等［11］也提出對(duì)于結(jié)節(jié)密度低且均勻的情況，當(dāng)最大徑＞11 mm時(shí)應(yīng)考慮MIA以上。筆者認(rèn)為結(jié)節(jié)大小和密度共同考慮，應(yīng)作為浸潤(rùn)前病變及IA期肺癌首要的診斷因素。

由于浸潤(rùn)前病變及ⅠA期病灶小，形態(tài)學(xué)征象并不常見和典型，值得注意的是胸膜凹陷征和腫瘤微血管成像征。胸膜凹陷征的研究由來(lái)已久，既可以出現(xiàn)在炎性病變，也可以出現(xiàn)在惡性病變上，一般來(lái)說(shuō)惡性病變更多。本組患者中AAH未見，AIS和MIA分別占24.4%和39.5%，占比逐漸增加，表現(xiàn)為胸膜線樣影、索條影，胸膜變形向病灶方向凹陷等，需要注意多平面重建和最小密度投影可能發(fā)現(xiàn)非軸位方向的胸膜凹陷征。腫瘤微血管成像征對(duì)于微小結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷有重要意義［16］，對(duì)于判斷AIS，甚至具有指標(biāo)性意義［17］。其概念是小于10 mm的GGO，平掃或增強(qiáng)顯示結(jié)節(jié)內(nèi)部存在小血管、周圍存在小血管扭曲、增粗、移位、聚集等，來(lái)源可以是肺動(dòng)脈、肺靜脈、支氣管動(dòng)脈。結(jié)節(jié)病理學(xué)類型由AAH發(fā)展到MIA也是血管生成由乏血管期到外源性血管生成期再到內(nèi)源性血管生成期的過程。本組18例AAH無(wú)一例有此征象，而AIS和MIA中此征象分別占比52.3%和69.8%，占比逐漸增高，同時(shí)增強(qiáng)強(qiáng)化幅度也逐漸增高，說(shuō)明隨著惡性程度增加，血管生成逐漸完善，供血逐漸豐富。值得注意的是增強(qiáng)掃描AAH仍然會(huì)輕度強(qiáng)化，本組患者CT值升高范圍在5.5～21.5 Hu，其原因?yàn)椴≡顑?nèi)可能存在微細(xì)血管［17］，因而增強(qiáng)掃描對(duì)于微小pGGO仍然具有意義，但對(duì)于鑒別AAH和AIS作用有限，本組兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，浸潤(rùn)前病變及IA期肺腺癌的診斷需要注意：① 大小相近的結(jié)節(jié)，測(cè)量CT值更有意義。② 大小及增強(qiáng)掃描對(duì)于區(qū)分AAH、AIS作用有限。③ 密度不均勻、結(jié)節(jié)內(nèi)存在實(shí)性部分需警惕惡性傾向。④ 形態(tài)學(xué)征象中，胸膜凹陷征和腫瘤微血管成像征占比最高，當(dāng)同時(shí)出現(xiàn)這兩種征象時(shí)提示惡性意義較大。⑤ 鑒別AAH、AIS較困難，MIA具有一定特征，具體患者需要結(jié)合平掃CT值、大小、增強(qiáng)強(qiáng)化幅度，以及是否具有典型形態(tài)學(xué)征象綜合考慮，不宜采用單一征象作為鑒別手段。從近年來(lái)早期肺癌術(shù)后隨訪文獻(xiàn)來(lái)看，病理學(xué)類型在MIA以下的ⅠA期肺癌術(shù)后5年生存率已幾乎達(dá)100%，與浸潤(rùn)性腺癌患者差異顯著，因此這個(gè)階段是合適的手術(shù)節(jié)點(diǎn)，如果在診斷上偏向惡性，就應(yīng)及時(shí)終止隨訪，最大程度緩解患者的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。