姜文研，崔林鵬，金 瑛，劉廣興，馬 超，羅婭紅

1.遼寧省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院）腫瘤防治辦公室，遼寧 沈陽 110042 ；

2.中國醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程系，遼寧 沈陽110122 ；

3.遼寧省計劃生育科學研究院，遼寧 沈陽 110031；

4.遼寧省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院）醫(yī)學影像科，遼寧 沈陽 110042

宮頸癌已成為世界第四大女性惡性腫瘤，在全球因癌癥死亡女性中占8%［1］，中國每年新發(fā)和死亡患者分別可達10萬和4萬例［2］。宮頸癌淋巴血管間隙浸潤（lymph-vascular space invasion，LVSI）是癌細胞侵襲進入淋巴管和血管的一種典型癥狀，與宮頸癌遠端轉移密切相關，對于早期宮頸癌治療策略的選擇尤為重要［3-4］。有研究［5］表明，宮頸癌LVSI患者的5年生存率僅約16.5%。當前，臨床上對LVSI的評價依賴術中冷凍切片快速病理學檢查，相對于臨床檢查與影像學檢查相結合的國際婦產科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）術前分期而言，具有明顯遲滯性，這主要是因為目前尚缺乏針對LVSI的影像學特征性標志，影像科醫(yī)師無法通過肉眼閱片對患者的LVSI狀態(tài)進行判斷［6］。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有極高的軟組織分辨力和無骨性偽影等優(yōu)勢，已被廣泛應用于宮頸癌的各項臨床診斷［7］。其中，T1對比增強（T1 contrastenhanced，T1CE）MRI影像能夠顯示病變的強化程度及與周圍正常宮頸壁的強化對比；T2加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）MRI影像則有利于展現(xiàn)病灶形態(tài)、位置和浸潤范圍。正是由于上述兩種MRI成像方式能分別反映出疾病的不同表象，因此聯(lián)合T1CE和T2WI MRI影像對宮頸癌進行聯(lián)合診斷是當前的一個熱門研究方向［8］?；谟跋窠M學的醫(yī)學人工智能技術通過對臨床采集的醫(yī)學影像提取定量特征并降維篩選后，利用定量化特征建立影像組學計算機模型，可以揭示影像與病理學信息之間的深層次關聯(lián)性［9-10］，有助于輔助臨床醫(yī)師對患者進行診斷和預后預測等工作。當前已有使用計算機輔助方法分析臨床MRI影像［11-12］，但針對宮頸癌LVSI的輔助診斷預測則鮮見報道。近期的一項最新研究［13］表明，使用單序列MRI影像能夠對宮頸癌LVSI狀態(tài)進行初步預測且準確度達到60%。雖然該報道的預測準確度較低，尚不具有為臨床醫(yī)師提供輔助的應用價值，但提示MRI影像中包含可用于宮頸癌LVSI預測的有效信息。因此，為了進一步探索雙序列MRI影像聯(lián)合對宮頸癌LVSI的預測價值，我們采集了早期宮頸癌患者的雙序列MRI數(shù)據進行融合分析，以期建立具有一定臨床輔助價值的計算機預測模型。

1 資料和方法

1.1 患者情況

在遼寧省腫瘤醫(yī)院影像歸檔和通信系統(tǒng)（picture archiving and communication system，PACS）中收集整理2015年11月—2018年8月于遼寧省腫瘤醫(yī)院就診的151例女性患者的早期宮頸癌（ⅠA2～ⅡB期）MRI數(shù)據。其中經病理學檢查證實為LVSI的患者有61例，非LVSI 90例。納入標準：① 在病理學檢查前行盆腔MRI掃描；②經病理學檢查確定是否發(fā)生LVSI；③ 年齡＞18歲；④ 術前FIGO分期為早期宮頸癌（ⅠA2～ⅡB期）。排除標準：① 處于孕期；② 進行過宮頸錐切術或環(huán)形電切術治療；③ 有放化療史；④患有除宮頸癌以外的其他腫瘤疾??；⑤ 影像學圖像模糊或有偽影。本研究通過遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1.2 MRI影像的掃描采集

宮頸癌MRI影像的掃描在遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學影像科進行。采用德國Siemens公司的Magnetom Verio 3.0 T核磁共振掃描儀，使用腹部8通道相控陣線圈。T2WI MRI掃描參數(shù)：重復時間（repetition time，TR）/回波時間（echo time，TE）為550 ms/13 ms；層厚5.0 mm；層間距1 mm；視野400 mm×400 mm；采集矩陣320×320。T1CE MRI掃描參數(shù)為：TR/TE為5.08 ms/1.74 ms；以3.0 mL/s的速度靜脈推注對比劑釓噴酸葡胺注射液劑量0.1 mmol/kg，然后推注20.0 mL 0.9%NaCl溶液。全部患者采用相同的參數(shù)和體位進行掃描，掃描開始前患者需大量飲水以充盈膀胱。掃描得到的MRI影像儲存于遼寧省腫瘤醫(yī)院PACS，由2名有10年以上診斷經驗的放射科醫(yī)師使用公開軟件ITK-SNAP（version 3.6，www.itk-snap.org）對影像中的感興趣區(qū)（region of interest，ROI）進行勾畫，貼近腫瘤病灶邊界并避開宮頸管黏液。當腫瘤邊界不清晰時，多個序列互相參照，確定腫瘤邊界。如有分歧，由有15年以上經驗的放射科醫(yī)師決定勾畫結果。醫(yī)師在勾畫ROI時不知道患者的病理學診斷結果。

1.3 影像學特征提取和篩選

對醫(yī)師勾畫的ROI，使用Python語言開源的Pyradiomics包［14］提取特征，包括18個一階統(tǒng)計學特征，14個形狀特征，75個紋理特征，以及Pyradiomics包提供的8種濾波圖像特征。75個紋理特征分別為24個灰度共生矩陣特征（gray level cooccurence matrix，GLCM），16個灰度級游程長度矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）特征，16個灰度級區(qū)域矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）特征，5個相鄰灰度差矩陣（neighboring gray tone difference matrix，NGTDM）特征，14個灰度級相關矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）特征。特征篩選分為3步，首先使用單變量曲線下面積（area under curve，AUC）分析，保留AUC大于0.6的特征，然后使用五折交叉驗證的最低絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸算法［15］進一步進行特征篩選，最后使用最小冗余最大相關性（max-relevance and min-redundancy，mRMR）算法去除特征間相關性高的冗余特征。五折交叉驗證的LASSO 算法使用R語言glmnet包的cv.glmnet函數(shù)實現(xiàn)，mRMR算法使用R語言mRMRe包實現(xiàn)。

1.4 構建諾模圖模型

使用篩選后的特征構建logistic分類器，獲得組學標簽公式，再使用R語言的rms包（version 3.5.1）建立和繪制諾模圖（也叫列線圖）模型。通過繪制校正曲線評價諾模圖的預測能力，通過決策曲線分析計算閾值概率范圍內凈效益，從而對所建立的諾模圖模型在臨床應用中的價值進行評估。

1.5 模型驗證

為了衡量構建的計算機模型對宮頸癌LVSI的預測能力，繪制模型的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計算AUC、特異度和靈敏度。ROC曲線的最佳截斷值由最大約登指數(shù)計算得到［16］。

2 結 果

圖1所示為本研究收集的早期宮頸癌患者雙序列MRI影像和手工勾畫的ROI，圖中黃色線條為沿著腫瘤病灶邊緣進行勾畫的痕跡，在黃色線條內部區(qū)域提取影像組學特征。

圖1 早期宮頸癌患者MRI影像和勾畫的ROI

2.1 MRI影像學特征篩選

先通過單變量AUC分析篩選出AUC大于0.60的影像學特征，再通過LASSO算法進行特征篩選，共獲得12個診斷力強的影像學特征（圖2），最后使用mRMR算法去除冗余特征，篩選出的6個特征（表1）的特征間相關性最小，預測能力最強。6個特征中有5個屬于小波特征，1個屬于拉普拉斯-高斯（Laplacian of Gaussian，LoG）特征。篩選出的6個特征用于構建logistic分類器，建立預測模型。組學標簽公式MRI評分=-0.515 0+0.424 1×特征1+0.434 9×特征2-0.669 7×特征3-0.522 0×特征4-0.601 6×特征5+0.373 1×特征6。

表1 T1CE和T2WI MRI序列篩選獲得的影像組學特征

圖2 通過LASSO算法對MRI影像特征進行篩選

表2展示了6個影像學特征的均值、標準差及t檢驗P值和AUC，6個影像學特征的差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），AUC均大于0.60，表明對宮頸癌LVSI具有較好的預測能力。

表2 通過特征篩選獲得的6個影像組學特征的統(tǒng)計分析 ±s

表2 通過特征篩選獲得的6個影像組學特征的統(tǒng)計分析 ±s

影像學特征 數(shù)據集 非LVSI LVSI P值 AUC特征1 訓練集 4.222±2.363 5.832±3.624 ＜0.010 0.629測試集 4.817±2.975 6.394±2.921 0.166 0.714特征2 訓練集 4.256±1.336 5.748±2.648 ＜0.010 0.669測試集 4.429±1.323 5.087±1.800 0.254 0.623特征3 訓練集 8.733±2.429 7.708±1.414 ＜0.010 0.638測試集 8.931±2.406 7.549±1.515 0.096 0.695特征4 訓練集 -0.033±0.005 -0.036±0.004 0.023 0.654測試集 -0.037±0.010 -0.035±0.004 0.588 0.523特征5 訓練集 0.261±0.003 0.260±0.001 ＜0.010 0.662測試集 0.260±0.004 0.260±0.001 0.597 0.505特征6 訓練集 0.576±0.112 0.625±0.108 0.018 0.613測試集 0.605±0.107 0.641±0.106 0.368 0.618

2.2 建立諾模圖模型

圖3所示為聯(lián)合雙序列影像學特征建立的早期宮頸癌LVSI風險諾模圖預測模型。每例患者LVSI風險值的計算方式：MRI評分通過基于T1CE和T2WI序列的影像學特征及系數(shù)計算得到，在相應的點垂直于MRI評分軸向分數(shù)軸（Points）作一條直線，最終與模型底部風險軸（Risk）相交，獲得該患者的LVSI總風險值。圖4A和圖4B所示為模型的校正曲線，曲線的橫縱軸分別為模型計算的LVSI風險值和病理學檢查結果（真實標簽）。圖中虛線為模型的預測結果，與經原點的45°斜線越貼近說明模型預測效果越好。ROC曲線（圖4C、D）表明模型在訓練集和測試集上獲得了良好的AUC值，分別為0.812和0.775。

圖3 用于預測早期宮頸癌LVSI的諾模圖模型

圖4 諾模圖模型的校正曲線和ROC曲線

模型的決策曲線繪制如圖5所示，曲線的縱軸和橫軸分別為模型的凈獲益率和閾值概率，底部黑色直線為假定患者都沒有發(fā)生LVSI，藍色曲線為假定患者都發(fā)生LVSI，紅色曲線為本研究建立的模型。當閾值概率范圍在0.07～0.77時，模型對早期宮頸癌患者有良好獲益。

圖5 基于諾模圖模型的宮頸癌LVSI決策曲線分析

3 討 論

隨著醫(yī)療水平提升，早期宮頸癌患者的治療效果整體較好，但LVSI往往與淋巴結轉移風險顯著相關，預示著較差的預后［17］，因此是臨床上制訂治療方案的重要影響因素。已有研究［18］表明，傳統(tǒng)的MRI影像分析方法能通過對腫瘤子宮體積比等影像學特征進行分析，從而在一定程度上預測子宮內膜癌LVSI，但忽略了腫瘤內部特征和高維度信息。2019年，Li等［13］首次嘗試使用影像組學方法通過單序列MRI對LVSI進行預測，雖然僅使用影像數(shù)據建立模型獲得的預測AUC僅為0.60，但該研究首次提示MRI影像中含有早期宮頸癌LVSI的影像學標志信息。本研究中，為了進一步探索多序列MRI影像對LVSI的預測價值，我們同時納入了T1CE和T2WI兩個MRI序列數(shù)據。T1CE影像能通過微血管密度和灌注信息反映腫瘤微環(huán)境與侵襲情況，而T2WI影像則利于提供腫瘤形態(tài)信息和間質情況。通過聯(lián)合這兩個MRI序列，能夠進一步提高計算機模型對LVSI的預測能力。

為構建預測模型，本研究分別對兩個MRI序列的ROI提取特征，然后進行三步特征選擇方法篩選出最優(yōu)特征子集。特征篩選第二步在使用五折交叉驗證的LASSO算法，計算其交叉驗證損失時，測量方法選擇了只用于二分類logistic回歸的AUC，而沒有用均方誤差。圖2A第一條虛線處表明AUC最大值，第二條虛線是AUC最大值的一倍標準差的位置。本研究選擇在AUC最大值的一倍標準差的情況下，得到特征數(shù)量更少的特征子集用于構建分類器。最終篩選出的6個診斷力較強的特征有2個來自于T1CE序列影像學特征，均屬于小波特征，有4個來自于T2WI序列影像學特征，其中有3個屬于小波特征，另外1個屬于LoG特征。我們的研究結果或許可以解釋影像科醫(yī)師無法利用MRI影像對宮頸癌LVSI進行判斷的原因，是由于這些診斷力強的影像學特征標志信息均存在于時域之外的高維度空間，人類是難以對其洞察和理解的。T1CE序列的wavelet_HHH_glszm_SizeZoneNonUniformity特征測量整個ROI體積的變異性，較高的值表示異質性更高。T1CE序列的特征wavelet_LLH_firstorder_Kurtosis，峰度表示ROI的像素值分布的峰值高低，描述ROI像素值分布的陡緩程度。峰度越高，像素值的分布越集中在尾部而不是接近均值的峰值處，其方差越大，異質性程度越高。由表2可知，相比于LVSI組，非LVSI組患者的T1CE序列的兩個特征的平均值都較低，且差異有統(tǒng)計學意義?？赡苡捎诜荓VSI組患者的宮頸腫瘤異質性較低，所以，發(fā)生LVSI的概率也相應較低。LoG特征中的σ值定義了計算機模型所關注的影像中的紋理粗糙度，由于我們從T2WI序列中獲得的LoG特征的σ值較?。?），表明模型更關注于影像中的精細紋理（短距離變化）。

為了建立對臨床輔助診斷有價值的預測模型，我們繪制了影像組學諾模圖，這是一種醫(yī)學影像領域近年來廣泛使用的直觀模型方法。本研究利用雙序列MRI影像學特征建立的諾模圖模型對LVSI進行預測，測試集AUC值達到0.775，且特異度（0.759）和靈敏度（0.765）均較好，表明模型的漏診率和誤診率較低。本研究結果明顯好于2019年最新的類似研究報道［13］，可能的原因是該報道僅使用了T1CE序列，而本研究篩選獲得的特征中絕大部分（4個）都是來自于額外納入的T2WI序列，表明T2WI序列對于宮頸癌LVSI有較高的診斷價值。此外，我們使用的是3.0 T MRI，而前期報道使用的是1.5 T MRI，因此本研究建立的計算機模型能獲得更準確的診斷特征。決策曲線分析表明，本研究提出的模型具有較好的臨床應用潛力。

本研究存在以下局限性：① 本研究提取和分析了影像組學手工影像學特征，沒有引入基于卷積神經網絡的深度學習特征，在未來的研究中，擬采用手工特征與深度學習特征相融合建立預測模型；② 本研究未引入DLL4、GINS2等臨床分子生物學標志物建立聯(lián)合預測模型；③ 本研究使用的MRI影像數(shù)據均采集自同一家醫(yī)院，可能存在一定的偏倚，在下一步的研究中，擬聯(lián)合多家醫(yī)院進行多中心驗證，從而驗證所建立計算機預測模型的魯棒性。

本研究采集在遼寧省腫瘤醫(yī)院就診的早期宮頸癌患者的雙序列MRI影像，使用影像組學方法進行了特征提取和篩選，并建立了諾模圖計算機輔助分析模型。研究結果表明，建立的模型可對LVSI進行有效預測，模型的特異度和靈敏度也較為理想，為臨床上針對早期宮頸癌LVSI的影像學預測提供了一種新的技術思路，具有廣闊的應用前景。