杜靜園 顏華東

肝硬化是一種進(jìn)行性慢性肝病[1]，當(dāng)病程進(jìn)入失代償階段，反復(fù)出現(xiàn)并發(fā)癥事件及合并器官衰竭時(shí)，患者生存質(zhì)量下降，預(yù)后較差[2]，近年來(lái)歐美前瞻性研究均表明器官衰竭決定了肝硬化患者的死亡率[3-4]。引起肝硬化的病因有多種，西方國(guó)家多以酒精性肝病為主[5-7]，在中國(guó)乃至亞洲地區(qū)病毒性肝炎尤其是乙型病毒性肝炎則是最常見(jiàn)的原因[8-9]。

目前認(rèn)為，肝硬化不再是不可逆轉(zhuǎn)的疾病，消除病因能使得肝纖維化消退[10-11]，甚至失代償期恢復(fù)到代償期狀態(tài)，從而改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)中位生存時(shí)間。這一現(xiàn)象不僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，也可在不同病因的慢性肝病患者間觀(guān)察到[12-16]。因此，通過(guò)病因?qū)Ω斡不Т鷥敾颊哌M(jìn)行臨床特征及預(yù)后分析，根據(jù)不同病因制定針對(duì)性治療方案，對(duì)控制肝硬化失代償患者病程進(jìn)展，改善其長(zhǎng)期預(yù)后具有重要意義。本文旨在探討病因與肝硬化失代償患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系及其在DC患者長(zhǎng)期預(yù)后預(yù)測(cè)中的作用研究。

資料與方法

一、 研究對(duì)象

收集中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院肝病科2014年7月至2017年6月期間住院患者，入選患者均符合肝硬化失代償?shù)南嚓P(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。并排除：(1)年齡<18歲或者>80歲；(2)肝臟惡性腫瘤超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)及其他晚期惡性腫瘤患者；(3)合并嚴(yán)重心衰、尿毒癥、腦梗死、呼吸衰竭等疾病患者；(4)妊娠；(5)HIV患者。

二、 病因及基本資料

對(duì)所有納入研究的患者均評(píng)估病因，病因分為乙型肝炎、乙型肝炎合并酒精性肝病、酒精性肝炎、其他病因和不明原因。所有入選的肝硬化失代償患者入院時(shí)完善年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、平均動(dòng)脈壓、糖尿病等基本資料，評(píng)估CTP評(píng)分、MELD評(píng)分、MELD鈉評(píng)分。

三、 臨床檢測(cè)指標(biāo)

入院后對(duì)生化、血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，包括白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(HBG)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、血清肌酐(Cr)、血鈉、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

四、 臨床治療及隨訪(fǎng)

所有患者入院后評(píng)估并發(fā)癥，同時(shí)均接受病因治療及利尿、護(hù)肝、止血等內(nèi)科綜合治療。所有患者都接受至少2年隨訪(fǎng)，并記錄隨訪(fǎng)結(jié)局。

五、 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)均用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組比較采用one-way ANOVA，非正態(tài)分布以中位數(shù)(四分位數(shù)差值)表示，2組比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，以2年病死率作為患者預(yù)后的判斷指標(biāo)，COX單因素及多因素回歸分析患者2年死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析不同病因與肝硬化失代償患者預(yù)后的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者基線(xiàn)指標(biāo)水平

本研究共篩選865例患者，剔除212例，最終643例患者納入研究，其中男性434例(67.5%)，女性209例(32.5%)，平均年齡(57.8±12.4)歲，體質(zhì)指數(shù)為(22.8±3.4) kg/m2，MAP (88.6±13.5) mmHg，患有糖尿病116例(18.0%)，既往失代償肝硬化患者307例(47.7%)。乙型肝炎病因患者最多，共計(jì)317例，占總?cè)藬?shù)的49.3%，其次為酒精性肝炎患者，共122例，占19.0%，同時(shí)有乙型肝炎合并酒精性肝病患者共60例，占9.3%，再次為其他病因患者，共82例，占12.8%，最后為不明原因患者，共62例，占9.6%?；颊呷朐菏录凶畛Ｒ?jiàn)的是腹水，共431例(67.0%)，然后依次為上消化道出血174例(27.1%)，細(xì)菌感染128例(19.9%)和肝性腦病88例(13.7%)。患者2年死亡235例，病死率36.5%(見(jiàn)表1)。

表1 肝硬化失代償患者基線(xiàn)人口學(xué)及臨床特征數(shù)據(jù)不同病因比較 [例，M(QR)]

二、不同病因肝硬化失代償患者臨床特征比較

對(duì)比單純乙型肝炎病因與酒精性肝炎病因DC患者，酒精性肝硬化平均年齡大，男性占比高；酒精性肝炎患者有更高的AST、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐、血小板計(jì)數(shù)以及更低的血紅蛋白、INR和血清鈉(P值均<0.05)。乙型肝炎病因患者較酒精性肝炎患者M(jìn)ELD評(píng)分和MELD鈉評(píng)分更高，而兩者之間腹水、上消化道出血、細(xì)菌感染及肝性腦病等并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，酒精性肝炎病因DC患者2年死亡率顯著高于乙型肝炎病因患者(P值<0.05)(見(jiàn)表2)。

進(jìn)一步分析不明原因DC和乙肝病因患者臨床特征，不明原因肝硬化失代償患者年齡顯著大于乙型肝炎病因，女性占比大(P值均<0.05)；并發(fā)癥方面，上消化道出血的發(fā)生率更低，但細(xì)菌感染的發(fā)生率顯著增加(P值均<0.05)；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上有更低的ALT、AST及更高的PLT；預(yù)后方面，MELD評(píng)分、MELD 鈉評(píng)分等模型得分也較低，但2年死亡率更高(P值均<0.05，見(jiàn)表2)。

表2 肝硬化失代償不同病因患者比較 [例，M(QR)]

三、患者2年死亡率的COX單因素與多因素回歸分析結(jié)果

對(duì)隨訪(fǎng)2年存活和死亡的患者進(jìn)行分組，死亡患者年齡更大，存在肝硬化既往失代償比例更高(P值均<0.05)。在此次入院失代償事件中，死亡組患者腹水、細(xì)菌感染及肝性腦病的發(fā)生率高于存活組，而上消化道出血的發(fā)生率低于存活組(P值均<0.05)。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，死亡組有更高的AST、TBil、INR、WBC、肌酐值，Alb、血紅蛋白及血鈉則較存活組更低(P值均<0.05)。病因上，死亡組乙肝病因患者比例明顯低于存活組，且不明病因患者比例更高，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值<0.05，見(jiàn)表1)。

COX單因素回歸分析影響患者2年病死率的因素，包括年齡、MAP、糖尿病、肝硬化既往失代償、病因、腹水、上消化道出血、細(xì)菌感染、肝性腦病、AST、Alb、TBil、INR、血鈉、WBC、Cr、PLT及相關(guān)預(yù)后模型等(見(jiàn)表3)。對(duì)其進(jìn)行COX多因素回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、病因、血鈉、PLT、Alb及MELD評(píng)分入選回歸方程，為肝硬化失代償患者預(yù)后的重要影響因素(見(jiàn)表4)。

表3 影響患者2年死亡率的COX單因素與多因素回歸分析結(jié)果

表4 影響患者2年死亡率的COX多因素回歸分析結(jié)果

四、KM生存曲線(xiàn)

在肝硬化失代償患者中將病因分為乙型肝炎、乙型肝炎合并酒精性肝病、酒精性肝病、其他病因和不明原因，不同病因2年和5年死亡KM曲線(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 肝硬化失代償患者中長(zhǎng)期KM生存曲線(xiàn)

討 論

本研究通過(guò)前瞻性納入643例肝硬化失代償患者，根據(jù)病因?qū)⑵浞譃橐倚透窝?、乙型肝炎合并酒精性肝炎、酒精性肝炎、其他病因和不明原因肝病。我們發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎相關(guān)性肝硬化占總研究人群的49.3%，是肝硬化失代償患者最主要的病因，這與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者的研究結(jié)果相一致[17-18]。乙型肝炎肝硬化失代償患者顯然更年輕，具有更高的ALT和INR值，表明乙型肝炎病因的肝功能受損更嚴(yán)重，白細(xì)胞計(jì)數(shù)相較非乙型肝炎相關(guān)肝硬化失代償患者更低，或許與細(xì)菌感染發(fā)生率低有關(guān)。從組間2年病亡率比較來(lái)看，乙型肝炎相關(guān)肝硬化失代償患者長(zhǎng)期預(yù)后最好，這可能與抗病毒手段的應(yīng)用有關(guān)，干擾素的維持治療及拉米夫定的使用能有效降低肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn)并延長(zhǎng)患者生存期[19]，在已出現(xiàn)失代償患者中，抗病毒治療也能顯著改善肝硬化自然史，從而提高生存率[20]。隨著乙型肝炎疫苗的廣泛應(yīng)用，乙型肝炎相關(guān)肝病比例較既往有所下降，同時(shí)酒精性肝病比例逐漸凸顯[18]，本研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝病是肝硬化失代償?shù)牡诙蟛∫颍窘M患者中性別特征尤為明顯，因?yàn)槲覈?guó)飲酒者以男性居多。目前尚無(wú)精準(zhǔn)的酒精相關(guān)肝硬化治療手段，唯一有效的是長(zhǎng)期戒酒，但受患者依從性影響，效果不佳，使得酒精性肝硬化失代償患者2年預(yù)后較乙型肝炎病因患者差。本研究發(fā)現(xiàn)，不明原因肝硬化失代償患者僅占9.6%，但值得重視的是，此組患者2年預(yù)后最差，由于未找到明確病因，臨床上難以制定病因治療方案，僅靠對(duì)癥處理無(wú)法延緩肝硬化自然進(jìn)程。隨著科技手段的發(fā)展，基因組分析或能成為臨床上病因不明肝硬化的診斷工具，從組織學(xué)上提示可能的病因[21]。

本研究入組的643例本院住院患者均規(guī)范診治管理，隨訪(fǎng)2年死亡率36.5%。對(duì)肝硬化失代償患者2年死亡進(jìn)行COX單因素及多因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡(HR： 1.026；CI： 1.014～1.038)、血鈉(HR： 0.969；CI： 0.936～0.984)、PLT(HR： 1.003；CI： 1.001～1.004)、病因(HR： 1.152；CI： 1.046～1.269)、白蛋白(HR： 0.960；CI： 0.936～0.984)，MELD評(píng)分(HR：1.046；CI： 1.029～1.065)，為死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。乙型肝炎病因肝硬化失代償患者長(zhǎng)期預(yù)后明顯好于非乙型肝炎病因患者，將是否為乙型肝炎病因納入長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估，有利于臨床醫(yī)生整體了解肝硬化失代償患者長(zhǎng)期生存狀況，更有針對(duì)性地制定治療方案。

本研究因隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)，未對(duì)死亡患者進(jìn)一步調(diào)查追蹤死亡原因，故仍需繼續(xù)完善死亡患者死因，研究不同病因患者死因的差異。