宋曉婷，于淼，劉擘，廖雙璐，欒婷婷，趙作濤

慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)是一種由肥大細胞驅動的皮膚疾病，表現(xiàn)為病程超過6周的自發(fā)性風團和(或)血管性水腫，常伴劇烈瘙癢[1]。CSU發(fā)病機制復雜，自身免疫因素在其中起關鍵作用，目前認為主要有兩種自身免疫反應類型：Ⅰ型自身免疫反應，由自身抗原特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)引起，如甲狀腺過氧化物酶的IgE自身抗體；Ⅱb型自身免疫反應，由免疫球蛋白G(immuno-globulin G, IgG)自身抗體引起，包括抗IgE的IgG自身抗體和(或)抗FcεRIα的IgG自身抗體[2]。近年研究表明，凝血和纖溶相關因素[3-4]、MAS相關G蛋白偶聯(lián)受體X2配體[5]、嗜堿性粒細胞[6]、Th2通路細胞因子[7]等在CSU的發(fā)病機制中也起到重要作用。本文綜述CSU的治療現(xiàn)狀，總結CSU的治療進展，旨在為臨床難治性CSU提供更多治療選擇。

1 治療現(xiàn)狀

根據國內外治療指南[1, 8]，CSU 的一線治療為標準劑量的第二代非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥(second generation antihistamine, sgAH)。在標準劑量的 sgAH 療效不佳時可更換抗組胺藥種類，或聯(lián)合其他 sgAH 以提高抗炎作用，或聯(lián)合第一代抗組胺藥睡前服用以延長睡眠時間，或在獲得患者知情同意的情況下將原抗組胺藥加至2～4倍劑量作為二線治療。三線治療包括雷公藤多苷、環(huán)孢素、糖皮質激素、生物制劑(奧馬珠單抗)以及光療等[9]。以上幾種治療方式見表1。

表1 慢性自發(fā)性蕁麻疹目前治療方式Table 1 Current treatments of chronic spontaneous urticaria

2 治療進展

2.1 奧馬珠單抗

近年來奧馬珠單抗治療CSU取得了較多的進展。奧馬珠單抗是人源化抗IgE單克隆抗體，可與游離IgE結合，阻斷其與肥大細胞、嗜堿性粒細胞等炎癥細胞上的FcεRI 和CD23 受體結合，從而阻斷肥大細胞脫顆粒等炎癥過程。在美國及歐洲獲批用于治療抗組胺藥物抵抗的成人及青少年(≥12歲)CSU，但在中國尚未獲批CSU的適應證。臨床上該單抗在多種過敏性疾病中得以應用，如過敏性哮喘、特應性皮炎、慢性蕁麻疹、過敏性鼻炎等[10]。治療CSU的3項全球Ⅲ期臨床研究(ASTERIA I[11]、ASTERIA Ⅱ[12]和GLACIAL[13])顯示：與基線相比，每4周1次使用奧馬珠單抗300 mg、150 mg、75 mg治療，在治療第12周，分別可減少71%、67%、62%的瘙癢發(fā)作；同時可顯著增加疾病良好控制及完全控制的患者比例和提高患者生活質量；奧馬珠單抗和安慰劑組的不良事件和嚴重不良事件的總體發(fā)生率與嚴重程度相似。一項在德國24個中心進行的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究(X-ACT)[14]顯示：奧馬珠單抗可顯著改善伴血管性水腫的CSU患者的生活質量，減少血管性水腫的發(fā)作。一項多中心、隨機、開放標簽的Ⅲb期臨床研究(OPTIMA)[15]發(fā)現(xiàn)：奧馬珠單抗150 mg控制不佳的患者加量至300 mg治療3次后，控制率提高45.4%；停藥復發(fā)患者重新開始治療后87.8%可獲得癥狀控制。一項在美國進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅳ期臨床研究(XTEND-CIU)顯示：奧馬珠單抗治療長期(48周)安全性良好[16]。奧馬珠單抗于2018年進入中國，在中國CSU患者的應用經驗也逐漸增多。一項納入87例中國CSU患者的回顧性研究顯示，86.2%的患者經奧馬珠單抗治療疾病可獲得控制，治療前后皮膚病生活質量指數(dermatologylife quality index, DLQI)變化達15.0分，其中74.7%的患者在治療后疾病對生活質量為無影響狀態(tài)(DLQI≤1分)[17]。一項納入12例兒童慢性蕁麻疹患者(其中8例為CSU)的回顧性真實世界研究顯示，奧馬珠單抗可迅速有效地控制兒童慢性蕁麻疹癥狀和改善患者生活質量，2/3 的患者在第1次注射后疾病即得到部分或者完全控制，且安全性好[18]。奧馬珠單抗在CSU的治療中具有良好的前景，但目前尚缺乏針對不同人群的規(guī)范治療方案。

2.2 Ligelizumab

QGE031(Ligelizumab)是新一代高親和力人源化抗IgE單克隆抗體,與IgE的cε3結構域結合，與奧馬珠單抗相比，Ligelizumab對游離IgE、嗜堿性粒細胞FcεRI和嗜堿性粒細胞表面IgE的抑制作用更強且持續(xù)更久[19-20]，對皮膚點刺試驗的抑制作用更強[21]，還可以抑制 IgE 的產生[22]。在小鼠體內模型中，Ligelizumab對IgE與FcεRI的結合、嗜堿性粒細胞活化、B細胞產生IgE和全身過敏反應均有明顯抑制作用，但Ligelizumab對IgE和CD23相互作用的抑制作用弱于奧馬珠單抗[22]。一項納入382例患者的為期12周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱb期臨床研究(NCT02477332)表明，使用72 mg或240 mg(每4周1次)Ligelizumab治療的CSU患者癥狀完全控制率高于使用奧馬珠單抗300 mg (每4周1次)或安慰劑的患者，且具有良好的安全性[23]。Ligelizumab治療CSU的 Ⅲ 期臨床研究(NCT03580356)尚未完成，Ligelizumab對于奧馬珠單抗治療抵抗的CSU是一種很有希望的治療選擇。

2.3 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)處于 FcεRI 和 B細胞受體的下游，是B細胞受體信號傳導的關鍵下游組成部分，對于FcεRI介導的肥大細胞和嗜堿性粒細胞的活化至關重要[24]。Ibrutinib是一種非特異的口服不可逆BTK抑制劑，目前被批準用于治療B細胞惡性腫瘤。研究表明，Ibrutinib短期治療可以消除或大幅降低肥大細胞和嗜堿性粒細胞對食物過敏原的反應性，且耐受性良好[25]。GDC-0853(Fenebrutinib)是一種高度選擇性的口服可逆BTK抑制劑,其治療CSU目前處于Ⅱ期臨床試驗階段(NCT03137069)。LOU064(Remibrutinib)是一種強效、高選擇性BTK共價抑制劑，LOU064(每天口服一次或兩次，持續(xù)85 d)治療抗組胺藥物抵抗的CSU多中心、劑量探索、隨機對照的Ⅱb期臨床試驗(NCT03926611)已經完成，但結果尚未發(fā)表。

2.4 抗唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素抗體

唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素(sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin, Siglec)是一組對免疫細胞具有抑制活性的單通路細胞表面受體。其中，Siglec-8在人肥大細胞和嗜酸性粒細胞上選擇性表達，在嗜堿性粒細胞上低水平表達。Siglec-8與單克隆抗體或選擇性多價唾液酸聚糖配體結合可誘導嗜酸性粒細胞死亡，并抑制肥大細胞脫顆粒。AK002(Lirentlimab)是一種人源化抗Siglec-8的IgG1抗體，主要用于肥大細胞和嗜酸性粒細胞介導的疾病[26]。一項開放標簽的Ⅱa期臨床試驗(NCT03436797)中，13例抗組胺藥物抵抗的未經奧馬珠單抗治療的 CSU 患者和 11 名抗組胺藥物和奧馬珠單抗均抵抗的 CSU 患者接受6次劑量為3 mg/kg的AK002 靜脈輸注治療，在第22周，13例未接受過奧馬珠單抗治療的 CSU患者中12名完全反應， 7 d蕁麻疹活動度評分(urticaria activity score over 7 days, UAS7)下降了75%，11 名抗組胺藥和奧馬珠單抗均抵抗的患者中 6 名完全或部分反應，UAS7評分下降了50%[27]。這提示Lirentlimab在CSU的治療中具有較好的前景。

2.5 脾酪氨酸激酶抑制劑

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)是一種細胞內酪氨酸激酶，在B淋巴細胞、肥大細胞和巨噬細胞等多種細胞中參與信號轉導，SYK可促進組胺的釋放和細胞因子、白三烯和前列腺素等的合成[28]。GSK2646264是一種高效的、選擇性的SYK抑制劑[29]。研究表明，GSK2646264外用或直接向真皮給藥可阻止組胺從離體皮膚肥大細胞中釋放[30]。評估其在健康受試者和CSU患者中的安全性、耐受性、藥理學和藥代動力學的隨機、雙盲Ⅰ期臨床試驗(NCT02424799)已經完成，但結果尚未發(fā)表。

2.6 CRTH2拮抗劑

Th2細胞表達的趨化受體(chemoattractant receptor homologous molecule expressed on Th2 cells,CRTH2)是一種前列腺素D2 (prostaglandin D2, PGD2)受體，在嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、部分Th2細胞和2型固有淋巴細胞(group 2 innate lymphoid cell, ILC2)上表達。PGD2激活CRTH2可導致嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞的激活和趨化[31]。AZD1981是一種選擇性的可逆的口服CRTH2拮抗劑。一項納入28例患者的安慰劑對照試驗顯示：AZD1981治療CSU耐受性好，可有效地抑制PGD2介導的嗜酸性粒細胞形狀改變，改變循環(huán)嗜酸性粒細胞的數量；使用AZD1981(40 mg，每天3次)治療4周對瘙癢和風團均有改善，且對瘙癢的改善比對風團的改善更明顯[32]。抑制PGD2/CRTH2通路對CSU的療效有待更大樣本量研究的確認。

2.7 抗白介素5/白介素5受體抗體

白介素5(interleukin-5, IL-5)可促進肥大細胞存活，并促進FcεRI介導的炎癥因子的產生和分泌，同時可誘導嗜酸性粒細胞成熟、激活和募集。目前已有抗IL-5受體抗體Benralizumab以及抗IL-5抗體Mepolizumab和Reslizumab成功治療CSU和慢性誘導性蕁麻疹的報道[33-34]。Benralizumab治療抗組胺藥物抵抗的CSU的Ⅳ期臨床試驗(NCT03183024)和Mepolizumab治療CSU的Ⅰ期臨床試驗(NCT03494881)目前正在進行。最近發(fā)表的一項針對12名患者的非隨機試驗評估了抗組胺藥物抵抗的CSU患者對Benralizumab的反應，患者先使用安慰劑，隨后3個月使用Benralizumab (30 mg)，主要終點為20周后UAS7的變化，結果具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)[35]?？笽L-5/IL-5受體抗體治療CSU的療效尚有待大規(guī)模的臨床試驗確認。

2.8 度普利尤單抗

有研究發(fā)現(xiàn)，CSU 患者血清中白介素4(interleukin-4, IL-4)和白介素13(interleukin-13, IL-13)的水平升高[36]，CSU 患者皮膚中mRNA 水平表達 IL-4 的細胞數量增加[37]。度普利尤單抗是是一種全人源單克隆IgG4 型抗體，通過阻斷 IL-4 和 IL-13 受體復合物共同的 IL-4受體α亞基，影響T細胞分化和IgE類別轉換，從而抑制 Th2 型免疫反應。度普利尤單抗治療CSU僅見于個例報道，Lee等人報道了 6 名奧馬珠單抗抵抗的 CSU 患者對度普利尤單抗治療反應良好[38]。度普利尤單抗(首劑600 mg，之后每兩周300 mg，共16周)治療CSU的多中心隨機對照Ⅱa 期臨床試驗(NCT03749135)和Ⅲ期臨床實驗(NCT04180488)正在進行。

2.9 白介素17抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)，與 ASST 陰性和健康個體相比，ASST 陽性 CSU 患者中細胞毒性T細胞17 和細胞毒性T細胞1增加[39]。與對照組相比，CSU 患者血清白介素17(interleukin 17, IL-17)濃度顯著升高，部分研究結果表明這些細胞因子與 CSU 疾病活動以及 ASST 陽性之間存在顯著正相關[40-42]。有研究發(fā)現(xiàn)， CSU 患者的皮損和非皮損區(qū)CD4+T 細胞和肥大細胞數量均較健康對照組增加，且IL-17A呈強陽性，這提示IL-17可能是治療CSU的潛在靶點[43]。司庫奇尤單抗是全人源的IL-17A 抑制劑。一項研究對8例抗組胺藥物和奧馬珠單抗抵抗的患者應用司庫奇尤單抗，均實現(xiàn)疾病活動度的顯著改善，但起效相對較慢， UAS7在第30天和第90天分別降低 55% 和 82%[43]。司庫奇尤單抗治療CSU的療效需在更大樣本量的研究中證實。

2.10 干細胞因子

干細胞因子(stem cell factor, SCF)由成纖維細胞和內皮細胞產生，通過與肥大細胞表面的Kit受體結合，影響肥大細胞分化、激活、遷移、增殖和存活[44]。一項納入65名CSU患者的研究顯示，CSU患者血清SCF水平與健康對照組沒有差異，組胺釋放試驗陽性和陰性結果的患者之間也未發(fā)現(xiàn) SCF 水平差異。關于CSU患者皮膚中SCF表達水平的研究(NCT03443362)正在進行。SCF在CSU發(fā)病機制中的作用以及SCF能否成為CSU的治療靶點有待進一步研究。

2.11 腫瘤壞死因子-α抑制劑

肥大細胞脫顆粒在CSU的發(fā)病機制中扮演了重要的角色，激活的肥大細胞可釋放包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在內的多種細胞因子。有研究顯示，慢性蕁麻疹患者血清和皮膚中的TNF-α水平上升[45-46]。目前TNF-α抑制劑治療CSU僅見于個例報道，尚無大型隨機對照試驗。Wilson等[47]報道了3例TNF-α抑制劑治療的難治性CSU病例，均取得良好的療效；Sand等[48]回顧了25例使用TNF-α抑制劑治療的抗組胺藥物和奧馬珠單抗均抵抗的慢性蕁麻疹患者，其中15例(60%)患者癥狀獲得部分或者完全控制。這提示TNF-α抑制劑是難治性CSU患者值得嘗試的治療選擇之一。

2.12 氨甲環(huán)酸

凝血系統(tǒng)異常在CSU的發(fā)病機制中起到一定的作用，活化的凝血因子可能導致血漿外滲，從而引起風團[4]。有研究報道D-二聚體水平與疾病嚴重程度和治療反應相關，該研究共納入68例患者，其中14例 (20.6%) 患者的 D-二聚體水平升高，疾病嚴重程度更重，14 名 D-二聚體水平升高的患者中有 12 名對抗組胺藥物抵抗，8 名 D-二聚體升高且潑尼松療效不佳的患者接受了那屈肝素和氨甲環(huán)酸(皮下注射那屈肝素 11 400 IU，每天一次；口服氨甲環(huán)酸 1 g，每天 3 次，共持續(xù) 2 周)，其中5例患者癥狀明顯改善[49]。然而，在另外一項更早的納入17 名 CSU 患者的雙盲研究中，安慰劑和氨甲環(huán)酸治療之間沒有統(tǒng)計學差異[50]。一項多中心隨機對照試驗(NCT03789422)正在進行，該實驗旨在評估聯(lián)合應用 10 mg/d 左西替利嗪和 2 g/d氨甲環(huán)酸與單獨應用20 mg/d 左西替利嗪治療 CSU 的療效和安全性。

綜上所述，CSU是慢性蕁麻疹中最常見的類型，目前的治療包括第二代抗組胺藥物、奧馬珠單抗、環(huán)孢素、雷公藤多苷、糖皮質激素、光療等。對于抗組胺藥物抵抗的患者，環(huán)孢素、雷公藤多苷、糖皮質激素等傳統(tǒng)療法的安全性不如奧馬珠單抗，但奧馬珠單抗的藥品經濟學不如前者，相信隨著生物制劑的發(fā)展和醫(yī)保政策的變化，生物制劑的優(yōu)勢會更加凸顯。

CSU的靶向治療大致可分為三類：(1)抑制效應細胞如肥大細胞、嗜堿性粒細胞等的活化，如奧馬珠單抗、Ligelizumab、CRTH2拮抗劑、抗IL-5/IL-5受體抗體等；(2)抑制效應細胞激活和脫顆粒的細胞內途徑，如SYK抑制劑、BTK抑制劑等；(3)通過與抑制性受體結合而使肥大細胞沉默，如抗Siglec-8抗體。未來仍需進一步研究證實這些藥物治療CSU 的可行性和有效性。目前所有治療均只能實現(xiàn)CSU癥狀的緩解，通過癥狀的長期持續(xù)緩解實現(xiàn)疾病自發(fā)消退。CSU發(fā)病機制的研究是開發(fā)新治療方式的基礎，對CSU發(fā)病機制和治療方式的研究仍然任重而道遠。