王淑云，竇菲菲，劉麗萍，孫月眉

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)加重呼吸道疾病(NSAIDs-exacerbated respiratory disease，NERD)是一種慢性嗜酸性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病，主要發(fā)生于哮喘和/或慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者，其癥狀因?yàn)閿z入阿司匹林或其他NSAIDs而加重[1]。NERD既往被稱為阿司匹林哮喘、阿司匹林三聯(lián)征、Sater’s綜合征。對于該病的診斷，一直是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作。賴氨酸阿司匹林(lysine aspirin，簡稱賴氨匹林)鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)自20世紀(jì)90年代開始用于NERD的診斷[2]，方法簡便、安全，是口服或吸入阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)的替代方案，在國外已得到廣泛應(yīng)用，而國內(nèi)至今未見文獻(xiàn)報(bào)道。本文報(bào)告一例經(jīng)賴氨匹林鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)確診NERD病例。

1 臨床資料

1.1 病史及相關(guān)檢查

患者，女，53歲，因“反復(fù)咳嗽、喘息伴鼻塞、流涕、打噴嚏10年”于門診就診。間斷吸入“沙美特羅替卡松(舒利迭)50/250 μg”，每年用藥1～2盒；針對鼻部癥狀，自覺“鼻用激素”效果不佳，“孟魯司特鈉”效果好。既往史：曾行顱腦磁共振示全組副鼻竇炎?！靶嵊X喪失”4～5年。5～6年前口服“日本EVE止痛片”2片后約30 min出現(xiàn)咳喘、胸悶、憋氣及鼻塞、流涕、打噴嚏癥狀，伴面部潮紅、腫脹感，自服“抗組胺藥物”后癥狀逐漸緩解。但后來患者曾因頭痛服用國產(chǎn)“布洛芬緩釋膠囊”無不良反應(yīng)。否認(rèn)食物過敏史。否認(rèn)哮喘及其他過敏性疾病家族史。

查體：心肺聽診未聞及異常。肺通氣功能+支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：小氣道功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。呼出氣一氧化氮檢測(FeNO)33 ppb。過敏原檢測(Immuno-CAP系統(tǒng))：總IgE 117 kU/L， 特異性IgE(phad、d1、d2、MX2、wx5、w22、tx5、ex1)均低于0.35 kU/L。

入院擬診：1.過敏性鼻炎伴哮喘; 2.NERD？

1.2 賴氨匹林鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)方法

1.2.1 試驗(yàn)前準(zhǔn)備

知情同意：患者簽署藥物過敏試驗(yàn)知情同意書。

人員及設(shè)施準(zhǔn)備：具備相關(guān)資質(zhì)的醫(yī)師及護(hù)理人員等。檢查確認(rèn)搶救藥物齊全、搶救設(shè)施狀態(tài)良好。

環(huán)境準(zhǔn)備：環(huán)境溫度保持在20～22℃，濕度保持在40%～60%。

試驗(yàn)藥物準(zhǔn)備：(1)試驗(yàn)藥物：將0.9 g注射用賴氨匹林(海南皇隆制藥，含阿司匹林500 mg)溶于3.125 mL生理鹽水中，制成288 mg/mL的賴氨匹林溶液(每mL含阿司匹林160 mg)。(2)對照試劑：生理鹽水。

患者準(zhǔn)備：患者日常用藥包括舒利迭干粉劑50/250 μg 1吸bid、糠酸莫米松鼻用激素(內(nèi)舒拿)1噴/鼻qd、孟魯司特鈉(順爾寧)10 mg qn。本擬讓患者停用內(nèi)舒拿及順爾寧1周，但患者停藥后2 d即開始出現(xiàn)鼻部癥狀，遂決定在患者用藥情況下進(jìn)行鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)。

1.2.2 試驗(yàn)步驟

基礎(chǔ)評估：試驗(yàn)前患者在檢測環(huán)境內(nèi)等候30 min以適應(yīng)環(huán)境，并檢測基礎(chǔ)雙側(cè)鼻氣流量(NR6-2型鼻阻力儀 英國GM INSTRUMENTS)、呼氣峰流速(PEF)及肺通氣功能。要求患者FEV1%≥70%預(yù)計(jì)值。

對照液激發(fā)試驗(yàn)：用鼻噴霧器向患者右側(cè)鼻腔下鼻甲前端噴入1噴(100 μL)生理鹽水，觀察患者反應(yīng)，觀察30 min，并監(jiān)測患者雙側(cè)鼻氣流量、PEF及肺通氣功能，并記錄患者癥狀，如患者出現(xiàn)明顯刺激癥狀(癥狀評分≥3分)或鼻氣流量較基礎(chǔ)值減少20%，則考慮鼻腔存在非特異高反應(yīng)性，試驗(yàn)不宜繼續(xù)進(jìn)行。

賴氨匹林激發(fā)試驗(yàn)：在排除鼻氣道高反應(yīng)后，將100 μL賴氨匹林溶液(含阿司匹林16 mg)按上述方法噴于患者左側(cè)鼻腔下鼻甲前端，觀察患者反應(yīng)，并監(jiān)測患者雙側(cè)鼻氣流量、PEF及肺通氣功能，觀察至患者出現(xiàn)陽性反應(yīng)，如無反應(yīng)，最長觀察時(shí)間為2 h。

結(jié)果判斷：根據(jù)德國變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)的耳鼻喉科學(xué)組推薦的判斷標(biāo)準(zhǔn)[3](表1)進(jìn)行判斷，符合以下任何一項(xiàng)即判斷鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)陽性：(1)在鼻壓力150 Pa下，無論有無癥狀出現(xiàn)，激發(fā)側(cè)鼻氣流量較基礎(chǔ)值減少≥40%;(2)無論鼻氣流量如何，激發(fā)側(cè)癥狀評分≥4分；(3)在鼻壓力150 Pa 下，激發(fā)側(cè)鼻氣流量較基礎(chǔ)值減少≥20%和癥狀評分≥3分。

表1 根據(jù)德國變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)推薦的鼻激發(fā)試驗(yàn)臨床參數(shù)評分系統(tǒng)

1.3 鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果

將賴氨匹林溶液噴入患者左側(cè)鼻腔后約1 h患者左側(cè)鼻腔開始出現(xiàn)少量流清涕癥狀，左側(cè)鼻氣流量較基礎(chǔ)值下降47.7%(圖1B)，但患者并無明顯鼻塞等其他不適，征得患者同意后決定繼續(xù)觀察。隨后患者開始打噴嚏，觀察到1.5 h患者共打噴嚏5次，并出現(xiàn)大量流清涕癥狀，左側(cè)鼻氣流量較基礎(chǔ)值下降67.2%(圖1C)。鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)陽性，終止試驗(yàn)，并予患者鼻用抗組胺藥，約0.5 h后患者癥狀逐漸緩解。激發(fā)試驗(yàn)過程中患者無明顯鼻外癥狀，PEF及肺功能均無明顯下降。

圖 1 賴氨匹林鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)前(A)及激發(fā)后1 h(B)、1.5 h鼻阻力圖(C)

2 討論

NERD是NSAIDs誘發(fā)的超敏反應(yīng)中的一種特殊類型。目前認(rèn)為NERD的發(fā)病與NSAIDs對環(huán)氧合酶-1的抑制作用有關(guān)，但并未完全闡明[4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，NERD在一般歐洲人群中約為1.8%，在哮喘人群的患病率為10%～20%[ 5-6]，而哮喘并發(fā)鼻息肉、鼻竇炎患者中的患病率估計(jì)為25.6%[7]。由此可見，NERD在變態(tài)反應(yīng)科、呼吸科及耳鼻喉科臨床工作中并不罕見，尤其是哮喘并發(fā)鼻竇炎、鼻息肉患者，更應(yīng)該警惕NERD的發(fā)生。

目前，臨床上診斷NERD多基于患者提供的癥狀及病史，顯然這并不完全可靠[8]。文獻(xiàn)報(bào)道，15%的患者并不知道自己對NSAIDs過敏，只有在進(jìn)行了激發(fā)試驗(yàn)后才了解到這一點(diǎn)[7]。本例患者雖然明確自己有過“日本EVE止痛片”過敏史，卻對藥品成分不了解，再加上后來口服國產(chǎn)“布洛芬緩釋膠囊”并無明顯不良反應(yīng)，因此患者并不認(rèn)為自己對NSAIDs過敏?；诨颊叩牟∈?，高度懷疑存在NERD可能，因此為患者行賴氨匹林鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)，最終結(jié)果陽性，明確了NERD的診斷。

為何本例患者前后都服用止痛藥物，后者并未誘發(fā)明顯不良反應(yīng)？經(jīng)查閱“日本EVE止痛片”說明書，發(fā)現(xiàn)每2片中含布洛芬200 mg、氧化鎂100 mg、丙戊酰脲60 mg、無水咖啡因80 mg，而國產(chǎn)“布洛芬緩釋膠囊”一般含布洛芬300 mg。單從布洛芬劑量來看，并不能解釋患者出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因。因?yàn)檠芯勘砻?，NERD患者在進(jìn)行口服激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，癥狀的出現(xiàn)與癥狀嚴(yán)重程度均呈劑量依賴性[9]。但值得注意的是，“日本EVE止痛片”為復(fù)方制劑，其中所含的咖啡因雖然單獨(dú)使用時(shí)幾乎沒有鎮(zhèn)痛作用[10]，卻已被證明能增強(qiáng)非甾體藥物的鎮(zhèn)痛作用。一項(xiàng)關(guān)于咖啡因與阿司匹林、對乙酰氨基酚、非那西汀和布洛芬聯(lián)合作用的薈萃分析納入了1萬多例患者，結(jié)果顯示咖啡因(65 mg)使這些鎮(zhèn)痛藥的綜合效力增加了41%，其中咖啡因聯(lián)合布洛芬治療口腔手術(shù)術(shù)后疼痛，可使布洛芬的效力提高140%～180%[11]。這就為上面提出的問題提供了合理性解釋，患者所服復(fù)方制劑中200 mg的布洛芬在咖啡因聯(lián)合作用下，可能產(chǎn)生了超過300 mg布洛芬的作用以及不良反應(yīng)。另外，這這也提醒臨床醫(yī)生在工作中需加強(qiáng)患者教育，NERD患者服用復(fù)方制劑時(shí)尤其要注意藥物成分。研究顯示，24%的受訪者在被診斷為NERD并指導(dǎo)如何避免服用NSAIDs后仍意外攝入了此類藥物，而其中超一半(54%)的受訪者是因?yàn)椴恢雷约悍玫氖荖SAIDs[12]。所以，NERD患者如能得到早期、準(zhǔn)確診斷，并得到正確的指導(dǎo)和治療，可避免更多危及生命事件的發(fā)生。

目前，NERD的診斷并無可靠的體外試驗(yàn)，只能依靠阿司匹林或其他NSAIDs的激發(fā)試驗(yàn)。激發(fā)試驗(yàn)分為口服激發(fā)、吸入激發(fā)、鼻激發(fā)、靜脈激發(fā)4種途徑，其中口服激發(fā)被認(rèn)為是診斷NERD的金標(biāo)準(zhǔn)。但口服激發(fā)需時(shí)長，且易導(dǎo)致嚴(yán)重哮喘發(fā)作甚至需重癥監(jiān)護(hù)治療[13]。吸入激發(fā)比口服激發(fā)安全、用時(shí)短，但仍容易誘發(fā)哮喘及全身癥狀[14]。靜脈激發(fā)只在日本有人施行，但并不比局部給藥更快，且也會(huì)給患者帶來重大的風(fēng)險(xiǎn)[15]。自20世紀(jì)90年代，鼻黏膜激發(fā)作為替代方案開始被應(yīng)用于NERD的診斷，尤其適用于懷疑NSAIDs誘發(fā)鼻部癥狀的患者，以及因嚴(yán)重哮喘而不能進(jìn)行口服或吸入激發(fā)的患者[2]。鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)在國外已被廣泛應(yīng)用于NERD的診斷[13，16，17-20]，而國內(nèi)至今未見文獻(xiàn)報(bào)道。

賴氨匹林鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)是一項(xiàng)快速、安全的檢查方法。整個(gè)過程用時(shí)約3～4 h，較口服激發(fā)時(shí)間明顯縮短。其用藥部位在鼻腔，鼻黏膜對藥物吸收差，很少誘發(fā)全身反應(yīng)或下呼吸道癥狀。即使試驗(yàn)前FEV1%<70%的患者，鼻黏膜激發(fā)后肺功能亦無明顯變化[2，16]。所以鼻黏膜激發(fā)較口服激發(fā)及吸入激發(fā)更安全。而NERD患者的哮喘往往更難控制，Bochenek等[21]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，201例NERD患者中45%哮喘未控制。這部分患者往往為口服激發(fā)及吸入激發(fā)的禁忌證患者，可以選擇做鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)。

文獻(xiàn)總結(jié)，賴氨匹林鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)診斷NERD的靈敏度為80%～87%，而吸入激發(fā)為77%～90%，口服激發(fā)為89%～90%[17]。鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)的靈敏度并不明顯低于吸入激發(fā)和口服激發(fā)。在哮喘并發(fā)鼻竇炎、鼻息肉且有NSAID過敏史的特定患者群中，有94.4%患者鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)陽性[9]。也有學(xué)者嘗試將賴氨匹林劑量從16 mg增加到25 mg，其陽性率從80%增加到95%[19]。所以在排除巨大鼻息肉、鼻中隔穿孔的情況下，鼻黏膜激發(fā)可以作為診斷NERD的第一步。但鼻黏膜激發(fā)陰性并不能完全排除NERD[2]，再加上口服激發(fā)能最大程度地模擬臨床實(shí)際情況，所以鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)陰性患者如病史仍高度懷疑NERD，在患者情況允許時(shí)，建議完善口服激發(fā)。并且通過鼻黏膜激發(fā)檢測出大部分陽性患者后，對鼻黏膜激發(fā)陰性患者再做口服激發(fā)，即使陽性，其全身反應(yīng)也不會(huì)很嚴(yán)重[20]。

指南推薦，鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)前需停用相關(guān)藥物，其中鼻用/口服激素、白三烯調(diào)節(jié)劑均需要停用1周[3，13]。但本例患者停用鼻用激素、白三烯調(diào)節(jié)劑2 d即開始出現(xiàn)明顯鼻部癥狀，遂決定在用藥情況下為患者行鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)，最終結(jié)果為陽性。其實(shí)，對于激發(fā)試驗(yàn)前的藥物停用問題，少有研究去檢驗(yàn)到底哪些藥物可能造成假陰性結(jié)果。指南推薦激發(fā)試驗(yàn)前停用相關(guān)藥物是鑒于這些藥物可能掩蓋用于確定陽性結(jié)果的指標(biāo)和癥狀。但White等[22]研究指出白三烯受體拮抗劑、口服及吸入激素、長效β受體激動(dòng)劑在口服激發(fā)時(shí)能降低下氣道反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但并不會(huì)掩蓋呼吸系統(tǒng)癥狀。而針對孟魯司特鈉的研究發(fā)現(xiàn)它在口服激發(fā)中對改變上氣道的反應(yīng)無效，只對改變下氣道的反應(yīng)部分有效[23]。因此Miller等[20]選擇在賴氨匹林鼻黏膜激發(fā)前只停用鼻用激素，其他治療包括白三烯受體拮抗劑均繼續(xù)使用，且并未發(fā)現(xiàn)有導(dǎo)致假陰性結(jié)果的情況。本例患者停藥后有鼻部癥狀，就意味著不能進(jìn)行鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)，如果選擇危險(xiǎn)性更高的吸入激發(fā)或口服激發(fā)，對患者無疑更不利。而最終在用藥情況下行鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)也并未掩蓋患者鼻部癥狀及客觀指標(biāo)的出現(xiàn)，且約在1 h左右出現(xiàn)陽性反應(yīng)，與文獻(xiàn)報(bào)道的陽性反應(yīng)出現(xiàn)平均時(shí)間43.3 min[18]基本吻合。所以原則上試驗(yàn)前應(yīng)遵循指南推薦停用可能影響結(jié)果的藥物，但仍需要根據(jù)患者實(shí)際情況，權(quán)衡利弊，以求讓患者最大獲益。

綜上所述，NERD患者在臨床工作中并不少見，這類患者誤服NSAIDs可能發(fā)生嚴(yán)重到危及生命的過敏反應(yīng)，所以對疑似NERD患者明確診斷非常有必要。鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)是一項(xiàng)快速、安全、有效的檢查方法，尤其適用于懷疑NSAIDs誘發(fā)鼻部癥狀的患者，以及因嚴(yán)重哮喘而不能進(jìn)行口服或吸入激發(fā)的患者，可以作為診斷NERD的第一步。