李 苗 朱 帥 支 天 謝 瑤 孫艷玲 王淑梅 杜淑旭 龔小軍 金 眉葛 明 宮 劍 趙衛(wèi)紅 劉 嶸 黃東生 孫黎明 武萬水 馬曉莉

兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 腫瘤是一組異質(zhì)性腫瘤，其中髓母細胞瘤是最常見的CNS惡性腫瘤，約占所有兒童CNS腫瘤的20%[1-3]。此外，CNS腫瘤中也包含低級別腫瘤,如毛細胞星形細胞瘤、脈絡叢乳頭狀瘤(CPP)等。嬰兒期(年齡 <1歲)起病的CNS腫瘤相對罕見，僅占兒童CNS腫瘤的1%～10%，具有獨特的臨床和生物學特征[4-5]。國內(nèi)關于嬰兒期CNS腫瘤的臨床研究極少，缺乏多中心嬰兒CNS惡性實體腫瘤群體研究數(shù)據(jù)。2020年1月首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院聯(lián)合北京 5家較大的兒童腫瘤診療醫(yī)院成立北京實體瘤多中心協(xié)作組(簡稱協(xié)作組)，期望建立嬰兒惡性實體腫瘤研究和隨訪團隊。本文回顧性收集協(xié)作組醫(yī)院近10年收治的嬰兒期起病的原發(fā)性CNS腫瘤，總結其臨床特征、生存和預后的影響因素。

1 方法

1.1 倫理 本研究經(jīng)過首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院倫理委員會批準(審批號：2020-Z-012)，已豁免患兒及其監(jiān)護人知情同意。

1.2 研究設計 回顧性隊列研究。以協(xié)作組醫(yī)院初診的嬰兒原發(fā)CNS腫瘤病例為隊列起點，基于多學科診療模式，即手術聯(lián)合化療，并以2020年 3 月 31 日為隨訪終點，觀察生存和預后影響因素。

1.3 CNS腫瘤病理分型及臨床分期、危險度分級 病理分型參照2016年WHO CNS腦和脊髓腫瘤分類國際標準[6]。危險度分級：WHO Ⅰ和Ⅱ級為低級別腫瘤，WHO Ⅲ和Ⅳ級為高級別腫瘤。腫瘤分期參照文獻[7]：M0，無轉移；M1～4期統(tǒng)稱為M+期。

1.4 納入標準 同時滿足以下2條：①2011 年 6 月至2019年 12月協(xié)作組醫(yī)院的病案室數(shù)據(jù)查詢和上報的CNS腫瘤病歷；②患兒起病年齡<12個月。

1.5 治療原則 采用多學科診療模式，CNS腫瘤患兒行初次腫瘤切除術后，根據(jù)病理分型和臨床分期決定是否需要放化療?；煼桨竻⒄誄NS腫瘤診療規(guī)范，并根據(jù)患兒情況進行個體化調(diào)整[8-11]。本文手術后化療病理分型需經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬的北京兒童醫(yī)院、北京天壇醫(yī)院和宣武醫(yī)院中至少2家醫(yī)院的病理專家會診。因?qū)ι窠?jīng)認知和內(nèi)分泌功能的長期影響，嬰兒期盡量避免放療[8,9]。

1.6 隨訪和療效評估 CNS腫瘤確診后的2年內(nèi)每2～3個月、～5年每6個月行頭顱及全脊髓平掃加增強MR掃描、腫瘤標記物等檢查評估。腫瘤進展(PD) ：顱腦 MR 檢查示腫瘤增大≥25%，存在新發(fā)病灶，臨床癥狀惡化; 復發(fā)：經(jīng)綜合治療取得完全緩解后腫瘤再復發(fā)。

1.7 生存與預后影響因素采集 以低和高級別腫瘤分組，性別，起病年齡(<6月齡和～12月齡)，M0和M+，腫瘤部位( 幕上、幕下、脊髓)，腫瘤直徑(<5 cm和≥ 5 cm)，切除程度(全切/次全切：切除腫瘤組織/腫瘤組織殘留<1.5 cm，非全切和病理活檢)，化療與否，總體生存率 (OS，確診至死亡的時間)，無事件生存率(EFS，確診至首次出現(xiàn)腫瘤復發(fā)、進展或死亡的時間)。

1.8 隨訪 協(xié)作組各醫(yī)院采用門診隨訪或電話方式隨訪，隨訪截止至2020年3月31日。

1.9 統(tǒng)計學方法 應用 SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布資料采用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)(范圍)表示，計數(shù)資料采用卡方分析。生存資料采用 Kaplan-Meier及Cox回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 符合本文納入標準的初診嬰兒原發(fā)CNS腫瘤52例。表1顯示，男36例，女16例；診斷時中位年齡6.7 (0～12)個月，起病年齡<6月齡18例，其中新生兒期起病2例，1例為母親孕7月產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)，1例為生后18 d；～12月齡34例。首都醫(yī)科大學附屬醫(yī)院50例(北京世紀壇醫(yī)院兒科5例、北京兒童醫(yī)院42例、同仁醫(yī)院兒科1例、天壇醫(yī)院小兒神經(jīng)外科2例)，北京大學第一醫(yī)院1例，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院血液科1例。協(xié)作組中首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院兒科和北京兒童醫(yī)院通過病案室數(shù)據(jù)查詢，其他協(xié)作醫(yī)院為上報病例。

2.2 臨床表現(xiàn) 起病臨床表現(xiàn)：嘔吐17例，眼球活動受限/震顫11例，頭圍增大8例，抽搐5例，嗜睡、肢體無力和體重下降各3例，發(fā)育落后、喂養(yǎng)困難和肌張力改變各1例。

2.3 腫瘤部位和大小 表1顯示，52例中，幕上33例(63%)，幕下17例(33%)，脊髓2 例；腫瘤直徑<5 cm 26例(50%)，≥ 5 cm 19例(36%)，不詳7例。

2.4 有無轉移 M0 48例(92%)，M+ 4例，其中1例顱內(nèi)腦脊液播散，因手術風險大放棄手術切除腫瘤后1月內(nèi)死亡，星形細胞瘤(低級別腫瘤)轉移2例(死亡1例)，多層菊型團胚胎性腫瘤(ETMR )1例經(jīng)手術和化療存活。

2.5 病理類型 表1顯示，接受腫瘤切除手術和非開顱病理活檢獲得明確病理資料44例，低級別腫瘤24例，高級別腫瘤20例。①脈絡叢腫瘤17例(39%)，其中CPP 10例(低級別腫瘤)，非典型脈絡叢乳頭狀瘤 (aCPP) 3例(低級別腫瘤)，脈絡叢癌 (CPC) 4例(高級別腫瘤)；②膠質(zhì)瘤11例(25%)，其中含毛黏液星形細胞瘤(PMA)7例(低級別腫瘤)，毛細胞星形細胞瘤、神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤及嬰兒促纖維增生型星形細胞瘤/節(jié)細胞膠質(zhì)瘤各1例(均為低級別腫瘤)，膠質(zhì)母細胞瘤1例(高級別腫瘤)；③胚胎性腫瘤13例均為高級別腫瘤，其中髓母細胞瘤(MB)5例，非典型畸胎瘤/橫紋肌樣瘤(AT/RT)和ETMR各3例，松果體腫瘤2例；④非成熟畸胎瘤 2例(高級別腫瘤)；⑤先天性造釉細胞型顱咽管瘤1例(低級別腫瘤)。

表1 初診嬰兒期起病的CNS腫瘤患兒一般資料[n(%)]

2.7 手術后化療 手術后化療24例，復發(fā)或進展11例，其中高級別腫瘤9例(AT/RT 3例，CPC和ETMR各2例，MB和松果體腫瘤各1例)均死亡，低級別腫瘤2例，1例星形細胞瘤死亡； EFS 13例，其中有事件存活1例。全切/次全切14例，部分切除9例，活檢1例。

手術后未化療20例；復發(fā)或進展1例后死亡(松果體母細胞瘤)，EFS 19例。

2.8 生存時間分析 基于52例嬰兒原發(fā)CNS腫瘤，隨訪時間截至2020年3月31日，中位隨訪時間29.7(22.3～37.0)個月。中位生存時間14.3(0～89.6)個月，中位無事件生存時間10.7(0～53.8)個月(圖1A)?；?2例嬰兒原發(fā)CNS腫瘤是否行腫瘤切除手術，中位生存時間(月) [0.94(0.01～1.24)vs19.12(0.01～89.63)]和中位無事件生存時間(月)[0.94(0.01～1.24)vs16.55(0.01～53.80)] 差異均有統(tǒng)計學意義(圖1B和C)；基于44例手術嬰兒原發(fā)CNS腫瘤低高級別腫瘤，中位生存時間(月)[ 27.62(3.23～53.80)vs9.63(0.01～89.63)]和中位無事件生存時間(月)[24.67(2.4～53.80)vs8.73(0.01～44.97)]，差異均有統(tǒng)計學意義(圖1D和E)；基于42例手術嬰兒原發(fā)CNS腫瘤腫瘤位于幕上和幕下，中位生存時間(月)[23.83(0.03～53.80)vs9.23(0.07～35.33)] 和中位無事件生存時間(月)[23.77(0.03～53.80)vs8.23(0.07～35.33)]，差異均有統(tǒng)計學意義(圖1F和G)。

2.9 預后影響因素分析 基于44例手術的嬰兒原發(fā)CNS腫瘤OS和EFS，總體OS為74.6%±7.1%，其中低級別腫瘤95.2%±4.6%，高級別腫瘤47.6%±12.8%，差異有統(tǒng)計學意義(表2)；EFS 70.5%±7.8 %，其中低級別腫瘤87.5%±8.6%，高級別腫瘤49.5%±12.5%，差異有統(tǒng)計學意義(表3)；OS(EFS)低和高級別腫瘤Log-rank分析中，切除程度變量差異有統(tǒng)計學意義(表2和3)。

表4顯示，將表2和3中的腫瘤部位、切除程度、有無化療變量納入COX回歸分析，腫瘤非全切較腫瘤全切/次全切嬰兒OS和EFS的HR分別為5.7(95% CI：1.408～23.115)和5.1(95% CI：1.260～20.731);手術后化療較未化療嬰兒OS和EFS的HR分別為18.0(95%CI：2.222～146.5897) 和8.3(95%CI：1.687～40.530)；腫瘤部位幕下較幕上嬰兒OS和EFS的HR分別為4.2(95%CI：1.563～11.291)和4.9(95%CI：1.996～12.216)，均為影響OS和EFS的不良預后因素。

圖1 嬰兒期起病的CNS腫瘤患兒Kaplan-Meier生存曲線注 A為52例總生存曲線和無事件生存曲線;B和D為52例是否行腫瘤切除手術患兒生存曲線和無事件生存曲線;C和E為44例高低級別腫瘤生存曲線和無事件生存曲線;F和G為42例腫瘤部位幕下與幕上患兒生存曲線和無事件生存曲線

表2 WHO不同級別嬰兒CNS腫瘤總體生存率預后因素的Log-rank 檢驗1)

表3 WHO不同級別嬰兒CNS腫瘤3年無事件生存率預后因素的Log-rank 檢驗1)

3 討論

CNS腫瘤美國的發(fā)病率約為3.3/100 000，隨年齡增長呈遞增趨勢[10]。本文男嬰居多(男36例，女16例)，與多數(shù)文獻相符[5,10，11]。本文嬰兒中位起病年齡6.7個月，新生兒期起病2例，1例為母親孕檢時發(fā)現(xiàn)。有研究指出，起病年齡< 6個月更傾向為先天性CNS腫瘤[12]，本文嬰兒均未發(fā)現(xiàn)有惡性腫瘤家族史，1例同時患有先天性心臟病，應注意先天遺傳性疾病可能。

本文患兒以嘔吐、頭圍增大等顱高壓癥狀、體征為主，部分患兒出現(xiàn)抽搐、運動發(fā)育落后或倒退、喂養(yǎng)困難等表現(xiàn)；不同于成人及年長兒童，多以頭痛癥狀為主訴。因嬰兒顱縫未完全閉合，發(fā)病時腫瘤體積通常較大。若以腫瘤任一直徑 ≥5 cm 定為巨大腫瘤，生存分析未發(fā)現(xiàn)巨大腫瘤對患兒OS[(81.5±8.4)vs(70.0±13.0)，P=0.62]及EFS[(73.4±10.8)vs(72.0±12.0)，P=0.505]有明顯影響，考慮腫瘤負荷并非影響該組患兒生存的預后因素。本文低級別腫瘤患兒中，腫瘤均位于幕上；高級別腫瘤患兒中，幕上、幕下各9例，脊髓2例，提示嬰兒低級別腫瘤以幕上部位(鞍區(qū)、側腦室等)多見，而胚胎性腫瘤多以幕下居多(小腦、第四腦室等)，與文獻報道一致[5, 13-16]。通常腫瘤轉移為CNS腫瘤預后不良的因素[1, 8]，本文4例術前發(fā)現(xiàn)轉移的患兒，OS及EFS差別不明顯，考慮與樣本量小有關。

關于嬰兒期起病的CNS腫瘤病理類型分布特征，Larouche 等[13]回顧分析1 289 例嬰兒腦腫瘤的資料，星形細胞瘤(30.5%)發(fā)病率最高，其次為MB(12.2%)、室管膜(11.1%)和脈絡叢腫瘤(11%)。Bishop等[17]基于美國2008年SEER數(shù)據(jù)庫中嬰兒腦腫瘤的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，病理類型分布與Larouche等報道基本一致。Shahab等[18]報道胎兒期嬰兒原發(fā)CNS腫瘤類型以畸胎瘤最多見，其次為膠質(zhì)母細胞瘤、ETMR等，提示胎兒期CNS腫瘤類型分布不同于較大年齡嬰幼兒及兒童。本文44例病理明確的CNS腫瘤患兒中，病理類型10余種，體現(xiàn)出嬰兒CNS腫瘤的異質(zhì)性。病理類型依次為CPP、低級別膠質(zhì)瘤和MB，膠質(zhì)母細胞瘤僅1例，未見室管膜瘤患兒，與文獻報道有區(qū)別。

表4 嬰兒CNS腫瘤總體生存率及無事件生存率的多因素COX回歸分析

不同病理類型間預后差別巨大。一項單中心98例嬰兒腦腫瘤研究發(fā)現(xiàn)[14]，嬰兒CPP或低級別膠質(zhì)瘤均存活， 但可能需要多次手術，而間變室管膜瘤、AT/RT、ETMR等5 年OS最低。本文24例低級別膠質(zhì)瘤中，僅有1例因腫瘤復發(fā)進展死亡，余10例死亡者均為高級別腫瘤，其中AT/RT 及松果體母細胞瘤2例均死亡，3例ETMR 中2例死亡，5例MB僅1例死亡，提示組織病理類型為影響預后的重要因素[1,3,5,14,17]。

手術切除腫瘤仍為首要治療方式[8, 15，16]。雖然嬰兒期手術風險高于較大年齡兒童，但近年來隨著顯微外科技術不斷進步，嬰兒期CNS腫瘤手術成功率得到很大提高。本文44例接受手術中，43例未出現(xiàn)圍術期并發(fā)癥，44例手術患兒與未行腫瘤切除手術的8例患兒(全部于診斷后1.3月內(nèi)死亡)相比，OS和EFS差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.001，圖1 C和D)，提示除組織學類型外，腫瘤切除程度是影響患兒預后的重要因素[8,15]，尤其是高級別腫瘤如AT/RT、ETMR、CPC等，爭取在風險可控前提下盡量手術切除腫瘤對延長生存期具有重要意義。

因?qū)ι窠?jīng)認知和內(nèi)分泌功能的長期影響，多數(shù)研究推薦3歲以下嬰幼兒盡量避免放療[8, 9，15, 19]。本文病例均未采用放療。

嬰兒期CNS腫瘤的化療方案及療效尚處于探索中，具體方案取決于病理類型。低級別腫瘤中CPP和膠質(zhì)瘤最多見，以手術切除為主要治療，多可長期存活[12-15，17]。CPP多位于腦室系統(tǒng)，手術切除后僅有1例接受化療，均存活，存活時間3.2～43.0個月。低級別膠質(zhì)瘤最常見病理類型為毛細胞或毛黏液星形細胞瘤，如累及視路、視交叉、下丘腦等部位，即視路膠質(zhì)瘤(OPG)，占所有兒童腦腫瘤的4%～6%[20],可導致嚴重的視覺和內(nèi)分泌功能障礙，手術多無法全切，需引起重視，因多存在MAPK信號通路異常，BRAF、MEK等抑制劑可改善預后[21]。提示臨床需對嬰兒期低級別膠質(zhì)瘤患兒加強基因篩查，尋找合適的靶點，為選擇優(yōu)化的治療方案提供依據(jù)。放療對OPG患兒的視力、視野恢復有一定療效，更推薦用于5～7歲以上的散發(fā)型、進展性OPG或化療無效的患兒[20]。

嬰兒期高級別腫瘤中，胚胎性腫瘤多見[5,13,14,17]。其中MB為預后相對最好的類型，得益于精準危險度分層的規(guī)范化個體化治療[1, 8,22-24]，5年OS 標危組達到80%，高危組60%左右[1]。隨著全基因組測序及DNA甲基化等技術發(fā)展，WHO第4和5版 CNS 腫瘤分類按分子基因特征進行分型[25]，其中分子分型SHH伴TP53突變者預后極差，發(fā)生率約為SHH型MB的21%，為極高危，組織學分型多為大細胞/間變型。本文5例嬰兒期MB，組織學類型均為促纖維增生結節(jié)型，3例SHH型，未見TP53突變，無轉移，為標危類型[8]，2例未行分子分型檢測，總存活率80%，與文獻報道相符。今后臨床需加強分子整合組織學診斷，進行精準危險度分層，便于選擇最優(yōu)的個體化治療方案。

除MB外，其他嬰兒型胚胎性腫瘤預后較差，包括非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤[26-27]、ETMR[20]等。其中AT/RT是一種罕見的CNS惡性腫瘤，好發(fā)于3歲以下嬰幼兒，呈高度惡性并早期隨腦脊液播散種植，預后極差。Park等[26]對多中心收治的43例3歲以下AT/RT患兒進行回顧性研究，3年無進展生存率(PFS)/OS分別為 28.5%及38.1%，其中3年PFS 由0(2011年前)提高至47.4%(2011年后)，本文AT/RT 3例均死亡。松果體母細胞瘤為惡性度高的CNS腫瘤，預后差，本文2例均死亡。另本文CPC 4例及不成熟畸胎瘤2例均為高級別腫瘤，惡性程度高，術后需進行化療及放療。接受化療的CPC及不成熟畸胎瘤各2例，預后相對較好，均存活。

因此，輔助化療對除MB外的其他嬰兒期胚胎性腫瘤的療效仍不理想，治療方案有待進一步探索。大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植、靶向或免疫治療等綜合性治療，以及延遲局部放療或質(zhì)子治療等或有助于提高嬰兒期CNS腫瘤的生存率[1,16,24,26-27]。

本文不足與局限：①本文以協(xié)作組醫(yī)院收集初診的嬰兒原發(fā)CNS腫瘤病例，但在協(xié)作組醫(yī)院間病例分布極為不均衡，除與各協(xié)作醫(yī)院學科側重方向不同有關，也可能與基于病案室數(shù)據(jù)查詢和協(xié)作組醫(yī)院上報的CNS腫瘤病歷有關；②協(xié)作組醫(yī)院嬰兒CNS腫瘤非連續(xù)病例；③協(xié)作組醫(yī)院化療方案不統(tǒng)一，可能影響OS結局；④協(xié)作組醫(yī)院隨訪方案不統(tǒng)一，可能影響EFS，未對腫瘤復發(fā)、進展進一步分析；⑤本文樣本量不足，不良預后影響因素95%CI寬泛(非全切、高級別腫瘤和腫瘤部位幕下)，結論不扎實。