李 蕊, 孟宏濤, 馬勇智, 李 薇

(武警陜西省總隊(duì)醫(yī)院, 1. 衛(wèi)勤處, 2. 衛(wèi)生防疫科, 3. 門診部, 陜西 西安, 710054)

持續(xù)性姿勢-感知性頭暈(PPPD)是一種較為常見的精神心理性頭暈，主要臨床表現(xiàn)為主觀感覺超過3個(gè)月的持續(xù)性非旋轉(zhuǎn)性頭暈以及搖擺不穩(wěn)感，但是檢查結(jié)果并無異常[1-2]。目前PPPD尚無特效治療方法，主要以對癥用藥和心理疏導(dǎo)為主[3]。與人格特征最為密切的受體基因是多巴胺受體基因，其中與神經(jīng)質(zhì)人格最為相關(guān)的是多巴胺胺受體D2基因，而PPPD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素就是神經(jīng)質(zhì)人格[4-5]。目前，有關(guān)PPPD的研究主要集中在藥物治療的療效和安全性方面[6-8], 而藥物聯(lián)合前庭康復(fù)訓(xùn)練治療PPPD的研究較少。本研究探討藥物聯(lián)合前庭康復(fù)訓(xùn)練治療PPPD的療效及其與多巴胺受體D2 TaqIA基因多態(tài)性的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2018年12月在本院治療的PPPD患者60例，隨機(jī)分為對照組和聯(lián)合組，每組30例。對照組男14例，女16例，年齡(54.27±12.96)歲; 病因包括心因性14例，神經(jīng)耳源性10例，交互性6例; 聯(lián)合組男17例，女13例，年齡(54.85±13.05)歲; 病因包括心因性15例，神經(jīng)耳源性8例，交互性7例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合PPPD診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 頭顱磁共振平掃及血管成像無異常者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 內(nèi)分泌疾病、心腦血管疾病及其他因素所致頭暈者; ② 合并心、肝、腎等器官嚴(yán)重功能障礙且長期服藥者[9]。

1.2 主要儀器和試劑

鹽酸曲舍林片(京新藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20080019, 50 mg/片), PureLinkTMQuick Gel Extraction Kit (Thermo Fisher, K210012), DNA Molecular Weight Marker Ⅱ(Roche, 11218590910), 瓊脂糖(源葉生物, S14003), Blood Genomic DNA Miniprep Kit (Sigma, NA2000), Taq methyl transferase(百奧萊博科技有限公司, SV1141-DAG), 凝膠成像系統(tǒng)(Thermo Fisher), PCR儀(Thermo Fisher), 高通量DNA測序儀(Illumina)。

1.3 研究方法

2組均口服藥物治療42 d。對照組第1～13天口服鹽酸曲舍林片25 mg/d, 第14～27天口服50 mg/d, 第28～41天口服75 mg/d, 第42天口服100 mg/d[10]。聯(lián)合組在對照組用藥基礎(chǔ)上增加Cawthorne-Cooksey前庭康復(fù)訓(xùn)練40 min/d, 前庭眼動系統(tǒng)訓(xùn)練40 min/d, 前庭脊髓系統(tǒng)訓(xùn)練40 min/d。

采用眩暈殘障程度評定量表(DHI)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HADA)、艾森克人格量表(EPQ)和軀體分類量表(SOMS-7)評估2組治療效果。采用限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)(PCR-RFLP)和瓊脂糖凝膠電泳實(shí)驗(yàn)檢測多巴胺受體D2 TaqIA基因多態(tài)性。多巴胺受體D2 TaqIA基因引物設(shè)計(jì): 上游引物為CCGTCGACGGCTGGCCAAGTTGTCTA, 下游引物為GCGTCGACCCTTCGTGAGTGTGATGA。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，變量相關(guān)性采用直線相關(guān)分析，組間比較采用t檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)，多因素分析采用多元逐步回歸分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較

聯(lián)合組治療第42天時(shí)的DHI評分、SOMS-7評分、HAMA評分、HADA 評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。EPQ分析結(jié)果顯示, 2組治療第1天時(shí)的神經(jīng)質(zhì)人格均為30例; 治療第42天時(shí)，對照組神經(jīng)質(zhì)人格25例，穩(wěn)定型人格5例，聯(lián)合組神經(jīng)質(zhì)人格13例，穩(wěn)定型人格17例，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組臨床療效比較 分

2.2 2組多巴胺受體D2 TaqIA基因多態(tài)性的電泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較

結(jié)果顯示，對照組和聯(lián)合組的PCR擴(kuò)增條帶都位于310 bp左右的位置，條帶清晰且明亮，即擴(kuò)增結(jié)果良好。見圖1。

A: M為500 bp Marker, 1～3為聯(lián)合組DNA擴(kuò)增后條帶, 4～6為對照組DNA擴(kuò)增后條帶;B: M為300 bp Marker, 1、2、3分別為聯(lián)合組A1A1、A1A2、A2A2基因型, 4、5、6分別為對照組A1A1、A1A2、A2A2基因型。

2.3 2組多巴胺受體D2 TaqIA基因多態(tài)性的PCR-RFLP結(jié)果比較

結(jié)果顯示，多巴胺受體D2 TaqIA的A1A1基因型無酶切位點(diǎn), 2條等位基因均不能被酶切，因此只有1個(gè)310 bp片段; A2A2基因型可被TAqI限制型內(nèi)切酶酶切為180、130 bp共2個(gè)片段; A1A2基因型的1條等位基因可被酶切，另1條等位基因不能被酶切，因此被酶切后產(chǎn)生310、180、130 bp共3個(gè)片段。見圖2。

A: A1A1基因型酶切; B: A2A2基因型酶切; C: A1A2基因型酶切圖2 多巴胺受體D2 TaqIA基因多態(tài)性位點(diǎn)的酶切結(jié)果(PCR-RFLP)

2.4 2組A位點(diǎn)基因型頻率分布情況比較

表2 2組A位點(diǎn)基因型頻率分布比較[n(%)]

2.5 2組EPQ量表不同人格特征的基因型頻率分布比較

2組EPQ量表不同人格特征的基因型頻率分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。以EPQ量表穩(wěn)定型人格為因變量，聯(lián)合組A1位點(diǎn)基因高頻率表達(dá)與治療后人格評定為穩(wěn)定型呈顯著正相關(guān)(r=0.855,P<0.001), 表明A1位點(diǎn)基因表達(dá)頻率越高，治療后人格特征越趨向于穩(wěn)定型。多元逐步回歸分析顯示, A1位點(diǎn)基因高頻率表達(dá)是人格特征穩(wěn)定型的獨(dú)立影響因素，見表4。

表3 2組EPQ量表不同人格特征的基因型頻率分布比較[n(%)]

表4 人格特征穩(wěn)定型與A1位點(diǎn)基因表達(dá)頻率的多元逐步回歸分析

3 討 論

PPPD是一種常見的前庭疾病，是導(dǎo)致慢性前庭紊亂的常見原因[11-12]。FALAHATI A等[13]研究發(fā)現(xiàn)，人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因(ACE)的插入(I)而非缺失(D)與較低的循環(huán)ACE活性和人的耐力表現(xiàn)相關(guān), I/D基因型不僅與精英運(yùn)動員狀態(tài)無相關(guān)性，而且與最大攝氧量、靜息心率、收縮壓和舒張壓亦無關(guān), ACE基因變異不是訓(xùn)練或未經(jīng)訓(xùn)練的運(yùn)動員的心血管功能和最大攝氧量的決定因素。SUTTER B等[14]研究血清雄激素水平和雄激素受體基因多態(tài)性對性功能的影響發(fā)現(xiàn)，性功能與血清雄激素水平無關(guān)，而與雄激素受體基因重復(fù)多態(tài)性逆向相關(guān)。GRUNBLATT E等[15]研究發(fā)現(xiàn)，注意力缺陷多動障礙(ADHD)與多巴胺功能障礙相關(guān), 3′-非翻譯區(qū)變異序列串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性中DAT1基因的10重復(fù)等位基因與兒童和青少年ADHD存在顯著相關(guān)性，而在成人ADHD中, 9重復(fù)等位基因被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)等位基因。GORDON CR等[16]研究發(fā)現(xiàn)，通過使用固定在鏡片上的參考標(biāo)記的眼鏡可以緩解慢性頭暈，眩暈視覺模擬量表評分顯著降低，并且頭暈障礙量表和Beck焦慮量表測得的改善趨勢一致，未出現(xiàn)與治療有關(guān)的不良事件。分析原因?yàn)闃?biāo)記周邊視野特定區(qū)域可以增強(qiáng)真實(shí)頭部運(yùn)動的信息，改善引起慢性頭暈的錯(cuò)配感覺。YU Y C等[17]研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知行為療法(CBT)能顯著提高舍曲林治療PPPD的療效，并降低舍曲林的應(yīng)用劑量。

EREN OE等[18]研究非侵入性迷走神經(jīng)刺激治療難治性(標(biāo)準(zhǔn)療法)PPPD患者的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，刺激方案可作為預(yù)防性治療措施，可在早晨和晚上定期刺激，非侵入性迷走神經(jīng)刺激顯著改善了患者生活質(zhì)量，傾向性焦慮較治療前顯著減輕。POPKIROV S等[19]研究發(fā)現(xiàn)，前庭康復(fù)以及CBT中應(yīng)該增加理療技術(shù)，前庭運(yùn)動或放松技術(shù)可以整合到CBT計(jì)劃中。在PPPD和相關(guān)疾病的治療中，前庭康復(fù)聯(lián)合CBT及藥物支持可以幫助患者重新校準(zhǔn)前庭系統(tǒng)，并在日常生活中重新獲得獨(dú)立性。NA S等[20]使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查PPPD患者的局部腦血流量(rCBF)發(fā)現(xiàn)，PPPD患者的腦島和額葉rCBF明顯減少，主要分布在左后島、雙側(cè)額上回、右下額回、右前中回和左內(nèi)側(cè)眶回; 同時(shí), PPPD患者雙側(cè)小腦顯示rCBF顯著增加。因此，島狀、額葉和小腦皮質(zhì)中rCBF的改變可能反映了適應(yīng)不良的過程以及對PPPD變化的代償反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療第42天時(shí)的DHI評分、SOMS-7評分、HAMA評分、HADA 評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組的PCR擴(kuò)增條帶都位于310 bp左右的位置，條帶清晰且明亮，擴(kuò)增結(jié)果良好; PCR-RFLP顯示多巴胺受體D2 TaqIA的A1A1多態(tài)基因型只有1個(gè)310 bp片段, A2A2基因型可被酶切為180、130 bp共2個(gè)片段, A1A2雜合基因型被酶切后產(chǎn)生310、180、130 bp共3個(gè)片段; 2組A1A1、A1A2、A2A2基因型分布以及等位基因A1、A2分布頻率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 證實(shí)A1基因?yàn)橐赘谢? 相關(guān)性分析及多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，A1位點(diǎn)基因的表達(dá)頻率與PPPD治療后趨于穩(wěn)定呈正相關(guān)，且是其獨(dú)立影響因素。

綜上所述，藥物聯(lián)合前庭康復(fù)訓(xùn)練治療PPPD的效果顯著，且治療后的穩(wěn)定型狀態(tài)與多巴胺受體D2 TaqIA基因A1位點(diǎn)基因高頻率表達(dá)有關(guān)。