姚旭 吳成果 龔德華 要玉霞 張燦有 徐彩紅 夏愔愔 陳卉 成君 張慧

肺結(jié)核患者的密切接觸者是結(jié)核病發(fā)病的高危人群，與一般人群相比，其感染結(jié)核分枝桿菌的風(fēng)險(xiǎn)更高[1]，并且在感染結(jié)核分枝桿菌的密切接觸者中有50%的人可能會(huì)在感染后的2年內(nèi)發(fā)展成為活動(dòng)性結(jié)核病[2]。因此，對(duì)處于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染狀態(tài)的肺結(jié)核患者密切接觸者進(jìn)行預(yù)防性治療，是降低其結(jié)核病發(fā)病率和控制結(jié)核病傳播的重要手段之一。 既往研究表明，針對(duì)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染人群開展預(yù)防性治療，可以達(dá)到60%～90%的保護(hù)效果[3]?！笆濉眹?guó)家科技重大專項(xiàng)課題(肺結(jié)核患者密切接觸者潛伏感染干預(yù)技術(shù)研究)(以下簡(jiǎn)稱“十三五”課題)根據(jù)我國(guó)國(guó)情和人群特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了異煙肼聯(lián)合利福噴丁每周服藥2次、療程12周的預(yù)防性治療方案，并且開展了針對(duì)該方案的臨床研究，以評(píng)估其有效性及安全性。預(yù)防性治療的有效性會(huì)直接受到服藥完成率的影響，因此本研究將依托“十三五”課題的研究現(xiàn)場(chǎng)對(duì)12周預(yù)防性治療方案組的服藥情況進(jìn)行分析，以了解處于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染狀態(tài)的肺結(jié)核患者密切接觸者對(duì)12周治療方案的服藥完成情況及其影響因素。

資料和方法

一、研究現(xiàn)場(chǎng)

“十三五”課題開展12周預(yù)防性治療方案的縣(區(qū))，包括河南省(內(nèi)鄉(xiāng)縣、西峽縣、南陽市市轄區(qū)、社旗縣、新野縣、淅川縣)，湖南省(衡南縣、零陵區(qū)、常寧市、耒陽市、祁陽縣)，重慶市(綦江區(qū)、萬州區(qū)、巴南區(qū)、開州區(qū)、奉節(jié)縣、合川區(qū))3個(gè)省(市)的17個(gè)縣(區(qū))。

二、研究對(duì)象

2018年8月30日至2020年7月30日期間，本研究納入989名已知情同意的5～64周歲應(yīng)該完成服藥的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的肺結(jié)核患者密切接觸者。

1.密切接觸者：在病原學(xué)陽性的肺結(jié)核患者被確診前3個(gè)月至開始治療后14 d，與其共同生活在同一居所內(nèi)超過7 d的家庭內(nèi)密切接觸者，或與病原學(xué)陽性的肺結(jié)核患者在同一密閉空間連續(xù)接觸8 h 或累計(jì)接觸40 h及以上者[4]。

2. 結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者：γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)檢測(cè)結(jié)果為陽性，但未出現(xiàn)結(jié)核病臨床癥狀，且胸部影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常者[4]。

三、研究方法

本研究為橫斷面研究，預(yù)防性服藥前對(duì)密切接觸者進(jìn)行問卷調(diào)查，開始預(yù)防性服藥后記錄其服藥相關(guān)的信息及開展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

(一)問卷調(diào)查及卡痕檢查

通過咨詢專家并查閱相關(guān)文獻(xiàn)制定調(diào)查問卷，在開始預(yù)防性服藥前，經(jīng)密切接觸者知情同意，由經(jīng)過培訓(xùn)的縣(區(qū))級(jí)調(diào)查員采用面對(duì)面的方式對(duì)密切接觸者進(jìn)行問卷調(diào)查，18歲以下的密切接觸者由其監(jiān)護(hù)人代替回答。問卷內(nèi)容包括：年齡、性別、文化程度、職業(yè)、吸煙、飲酒、與病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者共同居住等?？ê蹤z查：調(diào)查員查看密切接觸者有無卡介苗接種卡痕。

相關(guān)定義：(1)吸煙：每天吸煙或偶爾吸煙定義為“吸煙”，從不吸煙定義為“不吸煙”。(2)飲酒：每天飲酒或偶爾飲酒定義為“飲酒”，從不飲酒定義為“不飲酒”。

(二)預(yù)防性服藥

1.預(yù)防性服藥方案：對(duì)密切接觸者進(jìn)行12周的異煙肼聯(lián)合利福噴丁用藥，每周服用2次(分別在周一和周四服藥)，共計(jì)服藥24次。異煙肼劑量：(1)成人：體質(zhì)量≥50 kg，600 mg/次，體質(zhì)量<50 kg，500 mg/次；(2)兒童：每次不超過300 mg(10～15 mg/kg)。利福噴丁劑量：(1)成人：體質(zhì)量≥50 kg，600 mg/次，體質(zhì)量<50 kg，450 mg/次；(2)5歲以上兒童：推薦用藥劑量10～20 mg/kg，最大不能超過450 mg。

2.服藥記錄卡填寫：由密切接觸者本人、家庭成員或者村醫(yī)填寫。

(三)服藥管理

各個(gè)縣(區(qū))負(fù)責(zé)預(yù)防性服藥的機(jī)構(gòu)(包括疾病預(yù)防控制中心、結(jié)核病防治所和定點(diǎn)醫(yī)院)在密切接觸者開始服藥前，對(duì)其進(jìn)行與服藥內(nèi)容相關(guān)的健康宣傳教育，如告知服藥后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、堅(jiān)持規(guī)則用藥的重要性、服藥期間的注意事項(xiàng)等。開始服藥后，不同縣(區(qū))根據(jù)各自的情況采取不同的服藥管理方式(包括自我管理、家庭成員督導(dǎo)和村醫(yī)督導(dǎo))對(duì)密切接觸者進(jìn)行服藥督導(dǎo)和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

(四)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與判斷

1.不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：開始治療前，對(duì)密切接觸者進(jìn)行血尿常規(guī)及肝腎功能檢查；開始治療后，在第4、8、16、24次服藥后對(duì)密切接觸者進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能檢查及結(jié)核病癥狀篩查，除了進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查之外，還可以通過密切接觸者自報(bào)或負(fù)責(zé)督導(dǎo)服藥的醫(yī)生詢問其不良反應(yīng)發(fā)生情況等方式進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

2.不良反應(yīng)判斷：根據(jù)文獻(xiàn)[5]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行判斷與分級(jí)。

(五)指標(biāo)及定義

1. 完成服藥：從第一次服藥開始，每一個(gè)服藥時(shí)間段內(nèi)實(shí)際服藥次數(shù)等于應(yīng)完成服藥次數(shù)且未出現(xiàn)任意一次漏服藥則定義為完成服藥，否則定義為未完成服藥。

2. 服藥完成率：服藥完成率=實(shí)際完成服藥人數(shù)/應(yīng)該完成服藥人數(shù)×100%。

四、質(zhì)量控制

在廣泛收集資料及查閱相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)調(diào)查問卷，調(diào)查問卷和調(diào)查方法都經(jīng)過相關(guān)專家反復(fù)論證。調(diào)查問卷設(shè)計(jì)完成后進(jìn)行預(yù)調(diào)查，并根據(jù)預(yù)調(diào)查的結(jié)果對(duì)問卷進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷?。在現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查前對(duì)調(diào)查員進(jìn)行統(tǒng)一的培訓(xùn)，每天調(diào)查工作結(jié)束后，對(duì)當(dāng)天的問卷進(jìn)行核查。最后對(duì)調(diào)查問卷進(jìn)行雙錄入，并對(duì)所有問卷進(jìn)行數(shù)據(jù)核查。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，密切接觸者的一般情況采用“頻數(shù)和構(gòu)成比(%)”進(jìn)行描述，采用趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)分析服藥完成率隨服藥時(shí)間的變化情況。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)；采用logistic回歸分析影響完成服藥的相關(guān)因素，以逐步回歸法篩選差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，入選標(biāo)準(zhǔn)：0.10，剔除標(biāo)準(zhǔn)：0.15[6]，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

密切接觸者共989例，年齡5～64歲，女性589例(59.56%)，吸煙135例(13.65%)，飲酒218例(22.04%)，有卡介苗接種卡痕702例(70.98%)，所在縣(區(qū))負(fù)責(zé)預(yù)防性服藥的機(jī)構(gòu)為定點(diǎn)醫(yī)院的密切接觸者591例(59.76%)，服藥管理方式為自我管理的密切接觸者464例(46.92%)(表1)。

表1 989例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的肺結(jié)核患者密切接觸者的一般情況

二、服藥情況

12周預(yù)防性服藥完成率為91.51%(905/989)，服藥后第1、2、3個(gè)月的服藥完成率分別為96.56%(955/989)、96.02%(917/955)、98.69%(905/917)。在未完成服藥的84名密切接觸者中，因 “拒絕繼續(xù)服藥”“不良反應(yīng)”和“外出”而中斷服藥的分別有41例(48.81%)、 31例(36.90%)、 8例(9.52%)。其中，前2個(gè)月因“不良反應(yīng)”和“拒絕繼續(xù)服藥”而中斷服藥的分別有27例(87.10%，27/31)和36例(87.80%，36/41)。見表2。

三、中斷服藥者中不良反應(yīng)發(fā)生情況

在因不良反應(yīng)而中斷服藥的31名密切接觸者中，發(fā)生“流感樣癥狀” “胃腸道反應(yīng)”“蛋白尿”“白細(xì)胞減少”“過敏反應(yīng)”“肝毒性”“血小板減少”的分別有10例(32.26%)、8例(25.81%)、5例(16.13%)、5例(16.13%)、4例(12.90%)、3例(9.68%)、1例(3.23%)。其中，5例密切接觸者發(fā)生過2種不良反應(yīng)。

四、影響完成服藥的相關(guān)因素

1.單因素分析：結(jié)果顯示，年齡、職業(yè)、吸煙、飲酒、負(fù)責(zé)預(yù)防性服藥的機(jī)構(gòu)等因素與是否完成服藥相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.多因素分析：將單因素分析中的10個(gè)變量(變量賦值見表4)納入多因素logistic回歸模型，最終納入模型的變量有年齡、吸煙和負(fù)責(zé)預(yù)防性服藥的機(jī)構(gòu)。結(jié)果顯示：年齡為50～64歲者(OR=3.71;95%CI:1.72～8.02)、吸煙者(OR=1.79;95%CI:1.02～3.13)和所在縣(區(qū))負(fù)責(zé)預(yù)防性服藥的機(jī)構(gòu)為定點(diǎn)醫(yī)院者(OR=4.51;95%CI:1.91～10.65)更容易發(fā)生中斷服藥，見表5。

討 論

本研究在開始預(yù)防性治療前，對(duì)密切接觸者進(jìn)行了較高質(zhì)量的健康教育，因此服藥完成率較高，達(dá)到了91.51%，高于Sterling等[7]對(duì)12周方案組的服藥完成情況的研究，但是低于Huang等[8]對(duì) 12周方案組的服藥完成情況的研究,與Schmit等[9]對(duì)12周方案組服藥完成情況的研究結(jié)果一致。本研究的服藥完成率高于Sterling等[7]的研究，原因可能有：第一，本研究納入的研究對(duì)象均是肺結(jié)核患者密切接觸者，但Sterling等[7]的研究納入的研究對(duì)象只有71%是肺結(jié)核患者密切接觸者。有研究報(bào)道密切接觸者人群比一般人群的服藥完成率更高[8,10]。第二，本研究納入的研究對(duì)象均為當(dāng)?shù)爻Ｗ∪丝?，流?dòng)性小。本研究的服藥完成率低于Huang等[8]的研究，可能與采取的服藥管理方式存在差異有關(guān)，在該研究中研究對(duì)象均采用的是直接面視下的督導(dǎo)服藥，而在本研究中只有53%的研究對(duì)象采用的是直接面視下的督導(dǎo)服藥。據(jù)已有研究報(bào)道，采用直接面視下的督導(dǎo)服藥可以提高服藥對(duì)象的服藥完成率[11-12]。

表2 不同服藥時(shí)間的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的肺結(jié)核患者密切接觸者服藥情況

表3 結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的肺結(jié)核患者密切接觸者對(duì)12周預(yù)防性治療方案完成情況的單因素分析

續(xù)表3

表4 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表5 結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的肺結(jié)核患者密切接觸者對(duì)12周方案治療完成情況的logistic多因素分析

本研究結(jié)果顯示，有85.71%(72/84)的密切接觸者中斷服藥發(fā)生在服藥早期，中斷服藥的主要原因是“拒絕繼續(xù)服藥”和“不良反應(yīng)”。Hirsch-Moverman等[13]的研究也表明服藥早期易因“拒絕繼續(xù)服藥”而中斷服藥。在本研究中，“拒絕繼續(xù)服藥”的原因可能是部分密切接觸者在開始服藥一段時(shí)間后，認(rèn)為自己沒有患結(jié)核病，沒必要繼續(xù)服藥而自行停藥，導(dǎo)致密切接觸者在服藥早期中斷服藥。因此，在服藥早期醫(yī)生需要加強(qiáng)對(duì)密切接觸者的服藥管理，及時(shí)了解密切接觸者的服藥情況，對(duì)于有“拒絕繼續(xù)服藥”傾向的密切接觸者，需要醫(yī)生再次甚至多次對(duì)其進(jìn)行健康宣傳教育，加深其對(duì)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染危害以及進(jìn)行預(yù)防性服藥重要性的認(rèn)識(shí)，盡可能避免其中斷服藥。此外，本研究顯示，藥物不良反應(yīng)也是密切接觸者服藥早期中斷服藥的主要原因之一，與Gao等[14]的研究結(jié)果一致。其中，因“不良反應(yīng)”中斷服藥的密切接觸者中，“流感樣癥狀”的發(fā)生率較高，而“肝毒性”的發(fā)生率較低，與Sterling等[15]的研究結(jié)果一致。本研究出現(xiàn)較高的“流感樣癥狀”可能與方案中的利福噴丁有關(guān)[16]。因此，實(shí)施預(yù)防性治療的醫(yī)生要向密切接觸者宣傳教育每種藥品可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，增強(qiáng)其對(duì)可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)的心理準(zhǔn)備。此外，醫(yī)生需要加強(qiáng)對(duì)密切接觸者不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，及時(shí)掌握密切接觸者發(fā)生不良反應(yīng)的情況，對(duì)于出現(xiàn)不良反應(yīng)的密切接觸者，醫(yī)生要詳細(xì)記錄、監(jiān)測(cè)，并及時(shí)采取有效的處理措施，最大限度地應(yīng)對(duì)已發(fā)生的不良反應(yīng)，保障密切接觸者能夠持續(xù)、規(guī)律地服藥，避免因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的中斷服藥。

本研究顯示，年齡較大者服藥完成率較低，與已有研究結(jié)果一致[17-18]。原因可能與年齡較大者對(duì)于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的認(rèn)識(shí)有限，在服藥一段時(shí)間后，因?yàn)樽约簺]有患結(jié)核病，不認(rèn)真對(duì)待預(yù)防性服藥，最后自行停藥有關(guān)。此外，在本研究中，部分密切接觸者年齡較大且住在山區(qū)，離結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的距離較遠(yuǎn)，不方便去取藥導(dǎo)致其中斷服藥。因此，醫(yī)生應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注年齡較大的密切接觸者，定期對(duì)其進(jìn)行健康教育，使其認(rèn)識(shí)到預(yù)防性服藥的重要性，減少其停藥的可能性。在本研究中，吸煙者的服藥完成率較低，與已有研究結(jié)果一致[19-20]。本研究顯示，所在縣(區(qū))負(fù)責(zé)預(yù)防性服藥的機(jī)構(gòu)為定點(diǎn)醫(yī)院的密切接觸者服藥完成率較低，這可能與目前我國(guó)沒有正式推廣實(shí)施預(yù)防性治療，定點(diǎn)醫(yī)院的醫(yī)生主要針對(duì)結(jié)核病患者開展診療[21]，對(duì)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者的預(yù)防性治療不重視有關(guān)，導(dǎo)致其不能很好地開展密切接觸者的預(yù)防性服藥管理工作。

本研究仍存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：一是，本研究是依托“十三五”課題開展的12周預(yù)防性治療方案的服藥情況分析，在預(yù)防性治療前對(duì)密切接觸者進(jìn)行了較高質(zhì)量的健康教育，密切接觸者對(duì)預(yù)防性治療的接受度較好，比自然狀態(tài)下的服藥完成率更高，因此本研究可能高估了12周方案組的服藥完成率。二是，本研究是在 “十三五”課題的基礎(chǔ)上開展的，選取的研究對(duì)象年齡范圍在5～64周歲，因此研究結(jié)果和結(jié)論無法外推到所有人群。

因此，未來可以進(jìn)一步開展更加深入的研究，尤其是對(duì)5歲以下的兒童開展預(yù)防性治療研究，為我國(guó)在結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的肺結(jié)核患者密切接觸者人群中逐步推廣預(yù)防性治療措施提供更多的依據(jù)。

志謝內(nèi)鄉(xiāng)縣、西峽縣、南陽市市轄區(qū)、社旗縣、新野縣、淅川縣、衡南縣、零陵區(qū)、常寧市、耒陽市、祁陽縣、綦江區(qū)、萬州區(qū)、巴南區(qū)、開州區(qū)、奉節(jié)縣、合川區(qū)所有參與項(xiàng)目的工作人員給予了本研究大力支持和幫助。