楊妮 蘇茜 肖月 逯嘉 宋楊 饒正遠(yuǎn) 夏嵐 何金戈 陳闖 張靈麟

MTB/HIV雙重感染日益成為全球緊迫的公共衛(wèi)生問(wèn)題，HIV感染者與AIDS患者一生中罹患結(jié)核病的概率可高達(dá)50%，是發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病患者的主要因素之一。2019年，大約862 000例AIDS患者患有結(jié)核病[1-3]。據(jù)報(bào)道，單純結(jié)核病患者接受治療可取得理想療效，但MTB/HIV雙重感染患者的治療成功率相對(duì)較低，且有20%～25%的MTB/HIV雙重感染患者死于結(jié)核病，居于AIDS患者死因的第一位[4]。

在我國(guó)開(kāi)展MTB/HIV雙重感染防治試點(diǎn)和實(shí)施全球基金項(xiàng)目的部分地區(qū)也發(fā)現(xiàn)，MTB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療期間的病死率明顯高于單純肺結(jié)核患者。許多HIV陽(yáng)性的結(jié)核病患者不知道其HIV感染狀況，且大多數(shù)AIDS并發(fā)結(jié)核病患者雖已知為HIV感染者，但尚未結(jié)束抗病毒治療,導(dǎo)致無(wú)法服用抗結(jié)核藥物,或是因CD4+T淋巴細(xì)胞水平低下，導(dǎo)致AIDS進(jìn)展，是造成MTB/HIV雙重感染患者死亡的主要原因。四川省是我國(guó)AIDS疫情較重的地區(qū)之一，MTB/HIV雙重感染防控形勢(shì)嚴(yán)峻，患者治療負(fù)擔(dān)沉重，對(duì)四川省MTB/HIV雙重感染患者的治療效果的分析和評(píng)價(jià)亟待開(kāi)展。目前，及時(shí)、準(zhǔn)確的抗結(jié)核治療仍是挽救MTB/HIV雙重感染患者生命的核心措施，而明確影響MTB/HIV雙重感染患者治療轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素，對(duì)具有以靜脈吸毒為感染HIV途徑、CD4+T淋巴細(xì)胞水平低、中斷抗結(jié)核治療等人口學(xué)和臨床患病特征的患者，早期開(kāi)展雙向篩查、及時(shí)予以標(biāo)準(zhǔn)化治療，可為取得預(yù)期療效、減少轉(zhuǎn)成復(fù)發(fā)和耐藥結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)、降低該類(lèi)人群的死亡率提供參考。

資料和方法

一、資料來(lái)源

通過(guò)《中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》的子系統(tǒng)《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》導(dǎo)出2017—2019年在四川省診斷并登記為MTB/HIV雙重感染且接受治療的患者共計(jì)2249例，排除40例無(wú)停止治療原因及時(shí)間，11例診斷變更，40例耐藥，最后納入觀察共2158例。收集患者病案中的人口學(xué)特征(性別、年齡、民族、職業(yè))、結(jié)核病診斷信息、治療信息[包括患者發(fā)現(xiàn)方式(患者來(lái)源、首診機(jī)構(gòu)級(jí)別)與患病特征(有無(wú)并發(fā)其他結(jié)核、是否重癥、病原學(xué)檢查結(jié)果、治療分類(lèi))]，以及AIDS診斷信息(HIV陽(yáng)性檢查時(shí)間、確診AIDS年限)等。

二、研究方法

1.相關(guān)定義：以《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[5]為依據(jù)，治療轉(zhuǎn)歸包括治療成功和不良結(jié)局，治療成功包括治愈及完成療程，不良結(jié)局包括非結(jié)核死亡、丟失、因結(jié)核死亡、因藥物不良反應(yīng)停止治療、失敗、轉(zhuǎn)入耐多藥治療、其他。按照《WS 288—2017 肺結(jié)核診》的標(biāo)準(zhǔn)[6]，結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)根據(jù)患者病史，采集痰、支氣管灌洗液、胸腔積液等涂片抗酸染色陽(yáng)性或病理檢查證實(shí)，結(jié)合影像學(xué)及臨床特征確診結(jié)核病?？菇Y(jié)核治療方案：肺結(jié)核2H-R-Z-E/4H-R，肺外結(jié)核2H-R-Z-E/10H-R-E；抗HIV治療方案：拉米夫定+司他夫定+依法韋侖。

2.資料整理：將導(dǎo)出的患者信息采用Excel 2007軟件進(jìn)行篩選，保留與本研究有關(guān)的數(shù)據(jù)，包括姓名、地區(qū)、登記日期、性別、年齡、民族、職業(yè)、現(xiàn)詳細(xì)地址類(lèi)型、患者來(lái)源、首診機(jī)構(gòu)級(jí)別、有無(wú)并發(fā)其他結(jié)核、是否重癥、HIV陽(yáng)性檢查時(shí)間、病原學(xué)檢查結(jié)果、治療分類(lèi)、確診AIDS年限、停止治療原因等。并將導(dǎo)出的相關(guān)信息進(jìn)行整理，對(duì)患者的職業(yè)、民族、病原學(xué)檢查結(jié)果、年齡進(jìn)行分類(lèi)合并，并對(duì)其進(jìn)行賦值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將整理后的數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以“構(gòu)成比”或“率(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05；采用非條件logistic逐步回歸分析方法篩選患者治療轉(zhuǎn)歸的影響因素，α入=0.10，α出=0.15。

結(jié) 果

一、 研究對(duì)象的基本情況

2158例患者中，男性1752例，占81.19%；16～45歲組的患者1217例，占56.39%；漢族患者1294例，占59.96%；職業(yè)登記為農(nóng)民的患者1763例，占81.70%；病原學(xué)檢查結(jié)果為陰性及無(wú)病原學(xué)結(jié)果患者1513例，占70.11%。見(jiàn)表1。

表1 2158例MTB/HIV雙重感染患者的基本情況

二、 治療轉(zhuǎn)歸情況

2158例MTB/HIV雙重感染患者全部接受治療，治愈442例、完成療程1505例，治療成功率為90.22%(1947/2158)；不良結(jié)局發(fā)生率為9.78%(211/2158)，包括非結(jié)核死亡134例(6.21%)、丟失22例(1.02%)、因結(jié)核死亡16例(0.74%)、因藥物不良反應(yīng)停止治療13例(0.60%)、失敗7例(0.32%)、轉(zhuǎn)入耐多藥治療1例(0.05%)、其他18例(0.83%)。

三、治療轉(zhuǎn)歸影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、民族、首診機(jī)構(gòu)級(jí)別、有無(wú)并發(fā)其他結(jié)核和病原學(xué)檢查結(jié)果不同的MTB/HIV雙重感染患者治療成功率不同，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

四、治療轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素分析

在單因素分析的基礎(chǔ)上，將組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量通過(guò)逐步有條件向后回歸法引入非條件二分類(lèi)logistic回歸分析，變量賦值見(jiàn)表3。多因素分析結(jié)果顯示，與首診機(jī)構(gòu)為市級(jí)的患者相比，到縣級(jí)就診的患者發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較小(OR=0.525，95%CI：0.288～0.955)。與病原學(xué)檢查結(jié)果為陰性及無(wú)病原學(xué)結(jié)果的患者相比，病原學(xué)檢查結(jié)果為陽(yáng)性的患者不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)是其1.433倍(OR=1.433，95%CI：1.053～1.951)。各變量回歸分析結(jié)果詳見(jiàn)表4。

討 論

四川省MTB/HIV雙重感染患者男性多于女性，原因可能是吸毒和某些高危因素導(dǎo)致?；颊咭?6～45歲的青壯年為主，與李京等[7]的研究結(jié)果相近。漢族患者多于少數(shù)民族，主要通過(guò)因癥就診、因癥推薦和轉(zhuǎn)診、追蹤被發(fā)現(xiàn)，結(jié)果與全國(guó)MTB/HIV雙重感染流行狀況相似[8]。劉曉寧和范曉云[9]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗結(jié)核治療后，MTB/HIV雙重感染患者的治療成功率可達(dá)89%，說(shuō)明在早期開(kāi)展MTB/HIV的雙向篩查、及時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療的有效防控下，雙重感染患者可取得預(yù)期療效。本研究中2158例患者的治療成功率為90.22%，也與上述報(bào)道的結(jié)果相近。非結(jié)核死亡134例(6.21%)，占不良結(jié)局患者例數(shù)的第一位，此結(jié)果與許靜等[10]的結(jié)果相近[非結(jié)核死亡15例(7.54%)]，原因可能與《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》登記分類(lèi)有關(guān)，當(dāng)HIV陽(yáng)性患者死于結(jié)核病時(shí)，其死亡根本原因在國(guó)際疾病分類(lèi)系統(tǒng)中被編碼為因HIV死亡。

多因素分析發(fā)現(xiàn)，首診機(jī)構(gòu)級(jí)別是MTB/HIV雙重感染患者治療成功與否的影響因素。有關(guān)MTB/HIV雙重感染患者首診機(jī)構(gòu)級(jí)別對(duì)患者治療預(yù)后影響的研究較少，考慮可能的原因主要有：到縣級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的MTB/HIV雙重感染患者多是在發(fā)生可能感染HIV的高危行為后主動(dòng)求詢就診，能夠及時(shí)了解HIV感染狀況，以便早確診，后期就近接受抗病毒、抗結(jié)核治療等醫(yī)療服務(wù)。而選擇到市級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的患者可能是因?yàn)槠涿庖呦到y(tǒng)已受到嚴(yán)重破壞，出現(xiàn)機(jī)會(huì)感染或AIDS相關(guān)疾病就醫(yī)時(shí)被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)較晚，影響治療效果，進(jìn)而影響MTB/HIV雙重感染患者的治療成功率[11]。結(jié)核病病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性是MTB/HIV雙重感染患者發(fā)生不良結(jié)局的影響因素。本研究結(jié)果顯示，結(jié)核病病原學(xué)檢查結(jié)果為陽(yáng)性的MTB/HIV雙重感染者治療成功率為87.50%，低于陰性或無(wú)病原學(xué)結(jié)果的患者治療成功率(91.47%)；并發(fā)其他結(jié)核的患者治療成功率為86.58%，低于未并發(fā)其他結(jié)核的患者(90.66%)。提示結(jié)核病病變程度是影響MTB/HIV雙重感染患者發(fā)生不良結(jié)局的主要原因[12]，MTB和HIV在發(fā)病機(jī)制上相互影響，在流行上相互促進(jìn)。在當(dāng)前醫(yī)學(xué)發(fā)展水平上，這種相關(guān)機(jī)制尚未完全明了，但兩種病原都會(huì)導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)損傷，甚至導(dǎo)致喪失免疫功能，使得患者的病情惡化迅速，以致影響患者的預(yù)后[13]。同時(shí)，本研究也發(fā)現(xiàn)，MTB/HIV雙重感染患者的年齡、民族等人口學(xué)特征對(duì)患者的治療轉(zhuǎn)歸均有影響。本研究單因素分析結(jié)果顯示，年齡和民族對(duì)治療轉(zhuǎn)歸有影響，但多因素分析顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因可能為不同年齡患者治療轉(zhuǎn)歸的差異應(yīng)歸因于不同年齡段患者的生理狀態(tài)、心理狀態(tài)、社會(huì)行為、經(jīng)濟(jì)狀況、社會(huì)保障等因素的影響。同樣，民族對(duì)治療轉(zhuǎn)歸的影響也源于不同狀態(tài)下的患者生理狀況、心理狀態(tài)及社會(huì)因素的不同。而且王先化[14]的研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)維吾爾族人群中CISH基因單核苷酸多態(tài)性與結(jié)核易感性相關(guān)，在4個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)中rs17051025及rs2239751是危險(xiǎn)因素。因此，建議加強(qiáng)我國(guó)西部少數(shù)民族地區(qū)結(jié)核病和 HIV感染的防控工作，尤其要重視MTB/HIV雙重感染分子機(jī)制方面的探索。

表2 MTB/HIV雙重感染患者治療轉(zhuǎn)歸影響因素的單因素分析

續(xù)表2

表3 多因素logistic回歸分析各變量賦值表

表4 MTB/HIV雙重感染患者治療轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素logistic回歸分析

綜上所述，影響MTB/HIV雙重感染患者治療轉(zhuǎn)歸情況的因素，既有結(jié)核病的因素，又有HIV感染的因素。結(jié)合本研究分析結(jié)果，建議對(duì)肺結(jié)核患者特別是病原學(xué)檢查結(jié)果為陽(yáng)性的患者進(jìn)行HIV篩查，是早期發(fā)現(xiàn)MTB/HIV雙重感染患者的重要途徑，對(duì)提高M(jìn)TB/HIV雙重感染者治愈率，延長(zhǎng)患者壽命均有現(xiàn)實(shí)意義。MTB/HIV雙重感染患者治療轉(zhuǎn)歸的影響因素彼此間相互影響、相互作用，構(gòu)成復(fù)雜的動(dòng)態(tài)交互網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法無(wú)法從整體上系統(tǒng)闡述作用機(jī)制，可利用概率推理方法(如貝葉斯網(wǎng)絡(luò))進(jìn)一步分析[15]。