張麗帆 馬慧敏 鄭文潔 張奉春 劉曉清

對(duì)結(jié)核病高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)篩查和預(yù)防性治療，從而降低結(jié)核病發(fā)病率的防控策略，具有重要的戰(zhàn)略意義[1]。研究證實(shí)，使用腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)拮抗劑者患活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，約為普通人群的2～16倍[2-3]。全球多項(xiàng)指南也將應(yīng)用TNF拮抗劑的患者定義為結(jié)核病高風(fēng)險(xiǎn)人群，明確指出需對(duì)該人群進(jìn)行LTBI篩查和結(jié)核病預(yù)防性治療[4-10]。我國(guó)風(fēng)濕免疫病學(xué)和結(jié)核病學(xué)專家于2013年發(fā)布了《腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)[11]，旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生在使用TNF拮抗劑過程中對(duì)患者進(jìn)行結(jié)核病的篩查與管理。筆者分析類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)或強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者使用TNF拮抗劑治療期間LTBI和非活動(dòng)性肺結(jié)核的篩查及結(jié)核病預(yù)防性治療情況，為推廣普及《共識(shí)》和推進(jìn)該人群結(jié)核病預(yù)防和管理工作的開展提供科學(xué)依據(jù)。

對(duì)象和方法

1.研究對(duì)象：搜集2014年3月至2016年2月我國(guó)東、中、西部13家三級(jí)甲等綜合醫(yī)院(包括中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津市第一中心醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院)接診的應(yīng)用依那西普或英夫利西單抗治療的RA或AS患者作為研究對(duì)象，共981例。收集研究對(duì)象的性別、年齡、激素和免疫抑制劑使用情況、并發(fā)基礎(chǔ)疾病情況、結(jié)核病既往史、LTBI篩查情況、胸部X線攝片(簡(jiǎn)稱“胸片”)和(或)胸部CT掃描結(jié)果、結(jié)核病預(yù)防性治療情況及治療方案。本研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院等13家醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)實(shí)施，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②確診RA或AS；③應(yīng)用依那西普或英夫利西單抗治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診活動(dòng)性結(jié)核病者；②妊娠者。

3.研究方法：分析研究對(duì)象LTBI篩查情況，陳舊性結(jié)核病篩查情況，以及進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療情況。相關(guān)定義：(1)LTBI：無活動(dòng)性結(jié)核病相關(guān)癥狀和體征，胸片檢查或胸部CT掃描無陳舊性結(jié)核病表現(xiàn)，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)陽性或結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)硬結(jié)平均直徑≥5 mm。(2)陳舊性結(jié)核病：有明確結(jié)核病史，或者胸片檢查或胸部CT掃描顯示陳舊性結(jié)核病，無活動(dòng)性結(jié)核病相關(guān)癥狀和體征。

結(jié) 果

1.基本情況：981例研究對(duì)象中，男497例(50.7%)，女484例(49.3%)；平均年齡(41±15)歲；RA患者455例(46.4%)，AS患者526例(53.6%)；應(yīng)用依那西普者779例(79.4%)，應(yīng)用英夫利西單抗者202例(20.6%)。

2.LTBI及陳舊性結(jié)核病篩查情況：25.7%(252/981)的研究對(duì)象進(jìn)行了LTBI篩查，陽性率為18.3%(46/252)。其中，T-SPOT.TB檢測(cè)217例，陽性率為16.1%(35/217)；TST檢測(cè)50例，陽性率為32.0%(16/50)。2.7%(27/981)的研究對(duì)象診斷為非活動(dòng)性肺結(jié)核，其中，既往有結(jié)核病病史者19例。712例(72.6%)研究對(duì)象進(jìn)行了胸片檢查和(或)胸部CT掃描，影像學(xué)檢查報(bào)告非活動(dòng)性肺結(jié)核患者13例(1.8%)。

3.結(jié)核病預(yù)防性治療情況：981例研究對(duì)象中，共15例進(jìn)行了結(jié)核病預(yù)防性治療。并發(fā)LTBI的46例患者中，6例(13.0%)進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療。診斷為非活動(dòng)性肺結(jié)核的27例患者均未進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療。而未行LTBI和非活動(dòng)性肺結(jié)核篩查或篩查結(jié)果陰性患者中，有9例進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療。

進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療的患者中，應(yīng)用異煙肼單藥預(yù)防方案者9例(60.0%)，療程1～18個(gè)月不等；應(yīng)用異煙肼聯(lián)合利福平預(yù)防方案者2例(13.3%)，療程分別為8個(gè)月和24個(gè)月；應(yīng)用異煙肼聯(lián)合利福噴丁預(yù)防方案者1例(6.7%)，療程2個(gè)月；應(yīng)用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四聯(lián)方案者2例(13.3%)，療程分別為1個(gè)月和6個(gè)月。1例(6.7%)患者預(yù)防性抗結(jié)核治療方案不詳。15例患者的臨床特征及結(jié)核病預(yù)防性治療方案見表1。

討 論

TNF拮抗劑是慢性炎癥性疾病(如RA、炎癥性腸病、銀屑病)的常用治療選擇[3]。但是，TNF拮抗劑治療可導(dǎo)致由TNF介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞募集障礙而不能形成肉芽腫[12]，下調(diào)巨噬細(xì)胞中的可誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及其對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性[13]，損傷自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞功能[14]。此外，TNF拮抗劑治療還會(huì)導(dǎo)致通過產(chǎn)生顆粒溶素殺死胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的CD8+T淋巴細(xì)胞在治療中的缺失[15]。因此，接受TNF拮抗劑治療的患者極易導(dǎo)致進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病或結(jié)核病的復(fù)發(fā)[16-19]。自從1999年，Maini等[20]報(bào)道英夫利昔治療RA的臨床試驗(yàn)結(jié)束6個(gè)月后1例患者發(fā)生播散性結(jié)核病以來，國(guó)外學(xué)者相繼報(bào)道了多例。2003年，西班牙的報(bào)道顯示，應(yīng)用英夫利西治療的RA患者結(jié)核病患病率比普通人群高4倍[3]。2005年，瑞典一項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用TNF拮抗劑治療的RA患者比普通人群結(jié)核病患病率增加12～20倍[18]。隨后，不同國(guó)家相繼出臺(tái)了關(guān)于TNF拮抗劑應(yīng)用中LTBI預(yù)防性治療指南或共識(shí)[4-10]。自2009年起，我國(guó)風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域?qū)＜衣?lián)合結(jié)核病學(xué)領(lǐng)域?qū)＜遥群笤凇队⒎蚶鲉慰怪委熐敖Y(jié)核預(yù)防與管理專家建議》、《依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的專家建議》、《英夫利西單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的參考意見》中提及結(jié)核病的篩查和預(yù)防。至2013年，更新發(fā)表《共識(shí)》，形成包含結(jié)核病篩查、預(yù)防性治療適用人群及預(yù)防性治療方案的完善的專家共識(shí)。

表1 15例使用TNF拮抗劑治療的RA或AS患者的臨床特征及結(jié)核病預(yù)防性治療方案

WHO于2015年發(fā)布的LTBI管理指南及2018年的更新版中均強(qiáng)烈推薦，在應(yīng)用TNF-α拮抗劑前進(jìn)行LTBI的檢測(cè)和預(yù)防性治療，以降低活動(dòng)性結(jié)核病患病風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。WHO推薦的LTBI篩查方式包括TST和γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)。我國(guó)風(fēng)濕病患者TST檢測(cè)假陰性率較高[23]，同時(shí)考慮到卡介苗接種和非結(jié)核分枝桿菌(NTM)感染所致的交叉反應(yīng)可導(dǎo)致假陽性結(jié)果，我國(guó)《共識(shí)》明確指出，每例準(zhǔn)備接受TNF拮抗劑治療的患者都應(yīng)在用藥前進(jìn)行LTBI篩查，且有條件的患者應(yīng)優(yōu)選IGRA檢測(cè)。本研究中，僅有25.7%的患者進(jìn)行LTBI篩查，而僅13.0%的LTBI者進(jìn)行了結(jié)核病預(yù)防性治療。這一現(xiàn)狀與《共識(shí)》建議相差甚遠(yuǎn)。

研究顯示，胸部影像學(xué)檢查提示有非活動(dòng)性肺結(jié)核病灶尤其是纖維化病灶者，其再次發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)是影像學(xué)表現(xiàn)正常人群的6～19倍[24-25]。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和疾病預(yù)防控制中心指出，有既往病史并留下纖維化病灶者再發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)是影像學(xué)正常者的2.0～13.6倍[26]。我國(guó)Zhang等[27]在中國(guó)10個(gè)省(市、自治區(qū))的10個(gè)縣對(duì)65歲以上老年人開展的研究發(fā)現(xiàn)，有既往肺結(jié)核病史者結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是沒有既往史者的9.23倍。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)農(nóng)村LTBI人群的隊(duì)列研究顯示，有非活動(dòng)性肺結(jié)核病灶者無論是否接受過規(guī)范治療均有更高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，分別是無既往結(jié)核病病史者的4.94倍和5.78倍[28]。同一團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，有非活動(dòng)性肺結(jié)核病灶人群的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是影像學(xué)表現(xiàn)正常者的6.77倍[29]。雖然，國(guó)外指南中未指出對(duì)于非活動(dòng)性肺結(jié)核患者是否需要進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療，我國(guó)《共識(shí)》已明確提出對(duì)于有非活動(dòng)性肺結(jié)核，但從未經(jīng)過抗結(jié)核治療的RA或AS患者，TNF拮抗劑使用前應(yīng)進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療。本次研究發(fā)現(xiàn)，非活動(dòng)性肺結(jié)核患者中，無一例進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療。

本研究顯示，在接受TNF拮抗劑治療的RA或AS患者中，18.3%為L(zhǎng)TBI者，這與我國(guó)農(nóng)村老年人調(diào)查數(shù)據(jù)相當(dāng)[30]。需要注意的是，風(fēng)濕免疫病患者處于免疫抑制狀態(tài)，可能會(huì)降低TST或IGRA檢測(cè)的敏感度，從而出現(xiàn)假陰性結(jié)果[31]。一項(xiàng)來自印度的研究表明，LTBI篩查陰性的患者接受英夫利西單抗治療后，活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)病率仍較高(8.8%)[32]。一項(xiàng)納入128項(xiàng)研究的薈萃分析報(bào)告也顯示，在TNF拮抗劑治療后發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病患者中，73%的患者在用藥前篩查結(jié)果為陰性；同時(shí)，研究顯示，TNF拮抗劑治療后發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，與當(dāng)?shù)氐慕Y(jié)核病負(fù)擔(dān)具有非常高的相關(guān)性[33]。因此，在結(jié)核病負(fù)擔(dān)位居全球第三的中國(guó)，無論是否并發(fā)LTBI或非活動(dòng)性結(jié)核病，患者在接受TNF拮抗劑治療的過程中都應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

本研究中，有9例進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療的患者并非《共識(shí)》建議預(yù)防人群，1例LTBI篩查陰性，8例未接受LTBI篩查。鑒于LTBI篩查技術(shù)的局限性，對(duì)于未接受LTBI篩查或結(jié)果陰性者，是否需要進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療，目前尚無定論。中國(guó)一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究納入了2009—2017年在中國(guó)18家醫(yī)院接受TNF拮抗劑治療的1968例成年炎癥性腸病患者，結(jié)果顯示，并發(fā)LTBI的炎癥性腸病患者接受英夫利西單抗治療后，發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非LTBI者(OR=8.55)。其中，1433例患者接受定向預(yù)防策略(僅對(duì)LTBI進(jìn)行藥物預(yù)防)，483例患者接受普遍預(yù)防策略(對(duì)所有患者進(jìn)行藥物預(yù)防)。與定向預(yù)防策略相比，結(jié)核病普遍預(yù)防策略并沒有明顯降低活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而藥物不良反應(yīng)(尤其是藥物性肝損傷)更常見[34]。因此，在醫(yī)療資源有限的我國(guó)，啟動(dòng)TNF拮抗劑治療時(shí)，可優(yōu)選定向預(yù)防策略。

2020年WHO推薦預(yù)防方案[35]包括：(1)異煙肼5 mg·kg-1·d-1，連續(xù)治療6個(gè)月或9個(gè)月；(2)利福平10 mg·kg-1·d-1，連續(xù)治療4個(gè)月；(3)異煙肼5 mg·kg-1·d-1，利福平10 mg·kg-1·d-1，連續(xù)治療3個(gè)月；(4)異煙肼900 mg，利福噴丁900 mg，每周1次，連續(xù)治療3個(gè)月；(5)異煙肼300 mg，利福噴丁600 mg，1次/d，連續(xù)治療1個(gè)月。我國(guó)《共識(shí)》推薦采用聯(lián)合治療。預(yù)防性治療方案建議和?？漆t(yī)師討論后決定，可參考：(1)異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，連續(xù)治療6個(gè)月；(2)異煙肼0.6 g，每周2次；利福噴丁0.6 g，每周2 次，連續(xù)治療6個(gè)月[19]。肝損傷是常見的藥物不良反應(yīng)?？紤]到該人群特殊的基礎(chǔ)疾病狀態(tài)，以及聯(lián)用有肝損傷的免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、來氟米特等，可增加結(jié)核病預(yù)防性治療期間肝損傷的發(fā)生率，應(yīng)強(qiáng)調(diào)定期監(jiān)測(cè)。本研究結(jié)果顯示，單藥異煙肼方案應(yīng)用較多，但療程1～18個(gè)月不等。另有異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四聯(lián)抗結(jié)核1個(gè)月或6個(gè)月治療方案和異煙肼聯(lián)合利福平或利福噴丁2個(gè)月或8個(gè)月或24個(gè)月治療方案，都不在WHO或我國(guó)《共識(shí)》推薦之列。這反映出臨床醫(yī)生對(duì)該人群結(jié)核病預(yù)防性治療的標(biāo)準(zhǔn)把控不準(zhǔn)確，治療方案應(yīng)用不規(guī)范。

綜上所述，本研究分析了我國(guó)部分地區(qū)接受TNF拮抗劑治療的RA或AS患者中結(jié)核病預(yù)防性治療的現(xiàn)況。結(jié)果顯示，我國(guó)部分地區(qū)目前對(duì)該人群的LTBI篩查比例低，進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療比例低，且預(yù)防性治療方案不規(guī)范。針對(duì)上述問題，對(duì)應(yīng)用TNF拮抗劑的RA或AS患者，建議：(1)加強(qiáng)對(duì)綜合醫(yī)院醫(yī)生的結(jié)核病防治相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，提高其對(duì)風(fēng)濕免疫疾病并發(fā)結(jié)核病的重視程度。(2)加大《共識(shí)》的宣講和推廣力度，推動(dòng)TNF拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核感染的主動(dòng)篩查，提高臨床醫(yī)生結(jié)核病預(yù)防性治療的實(shí)施能力。

志謝中國(guó)風(fēng)濕免疫病人群活動(dòng)性結(jié)核病的流行病學(xué)調(diào)查和治療效果及預(yù)后研究團(tuán)隊(duì)全體成員，特別是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院陳盛主任醫(yī)師、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李興福主任醫(yī)師、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳華香主任醫(yī)師、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院張繆佳主任醫(yī)師、天津市第一中心醫(yī)院齊文成主任醫(yī)師、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院左曉霞主任醫(yī)師、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張志毅主任醫(yī)師、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉升云主任醫(yī)師、四川大學(xué)華西醫(yī)院劉毅主任醫(yī)師、空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院朱平主任醫(yī)師、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院李鴻斌主任醫(yī)師、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院武麗君主任醫(yī)師及研究團(tuán)隊(duì)的參與和支持