劉 琳 何 艷 曾 忱 曾 艷 陳 璐 周 巖 熊 蕓

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，貴州貴陽 550002

生物等效性試驗是為了比較受試制劑與參比制劑的相對生物利用度，根據(jù)藥代動力學(xué)參數(shù)與接受范圍判定兩者是否生物等效的臨床試驗，用以橋接參比制劑相關(guān)的臨床前和臨床試驗，是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)[1]。藥物臨床試驗全過程質(zhì)量控制是生物等效性試驗數(shù)據(jù)真實、科學(xué)、可靠的堅實基礎(chǔ)[2]。生物等效性試驗是主要以健康受試者為研究對象的特殊類別臨床試驗，質(zhì)量管理策略和質(zhì)量控制措施有別于其他臨床試驗，本文根據(jù)某三級甲等醫(yī)院近30項生物等效性試驗質(zhì)量管理實踐經(jīng)歷，分享生物等效性試驗關(guān)鍵環(huán)節(jié)質(zhì)量管理經(jīng)驗，探討有效提升生物等效性試驗臨床實施質(zhì)量的對策。

1 生物等效性試驗常見質(zhì)量問題

生物等效性試驗實施過程具有周期相對較短，受試對象以健康人群為主[3]，同時入組受試者數(shù)量較多，樣本采集量大、采集點密集，操作項目多，操作時間窗較窄，風(fēng)險群發(fā)性等特點[4]。本文總結(jié)某三級甲等醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗病房承接的近30項生物等效性（預(yù)）試驗質(zhì)量管理經(jīng)驗，結(jié)合6次接受國家藥品監(jiān)督管理局組織的生物等效性現(xiàn)場檢查經(jīng)歷，歸納生物等效性試驗常見質(zhì)量問題見表1。

2 質(zhì)量管理措施

為保證Ⅰ期臨床試驗病房試驗項目實施質(zhì)量，我院設(shè)置2名具有豐富的臨床試驗質(zhì)量管理經(jīng)驗的專職質(zhì)量管理員，具有較高的風(fēng)險管理意識，熟悉PDCA循環(huán)等質(zhì)量管理手段，組織制訂了Ⅰ期臨床試驗病房的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程[5]。在臨床試驗方案設(shè)計、試驗準(zhǔn)備、試驗實施和結(jié)題全過程跟進(jìn)試驗項目，針對每個試驗項目進(jìn)行風(fēng)險評估、采取預(yù)防措施[6]，試驗過程中及時發(fā)現(xiàn)和反饋問題，即刻糾正，保證臨床試驗實施質(zhì)量[7]。

表1 某三級甲等醫(yī)院生物等效性試驗常見問題

2.1 加強團(tuán)隊建設(shè)

組建高凝聚力的臨床試驗實施團(tuán)隊，除配備有專職醫(yī)生、護(hù)士、質(zhì)量管理員、臨床研究協(xié)調(diào)員團(tuán)隊外，與全院臨床科室尤其是有臨床試驗經(jīng)驗的醫(yī)生和護(hù)理團(tuán)隊合作，建立可靈活調(diào)動支援醫(yī)生和護(hù)士團(tuán)隊。定期組織研究團(tuán)隊成員參加藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP）等法律規(guī)范及試驗操作培訓(xùn)，每個試驗項目召開方案討論會，啟動會進(jìn)行項目方案、專項操作等專項培訓(xùn)；支援人員均接受過臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)培訓(xùn)[8]，具有一定的臨床試驗經(jīng)驗，熟悉Ⅰ期病房管理和操作規(guī)程，參與試驗項目前接受該項目專項培訓(xùn)，保證臨床試驗授權(quán)人員的操作質(zhì)量。

2.2 完善體系建設(shè)

2.2.1 加強制度建設(shè) 建立包括病房管理、中心藥房管理、人員、儀器設(shè)備管理、緊急情況管理等管理制度、操作規(guī)程和操作表格，針對每一個臨床試驗項目制定特有操作流程和工作表格。由專人進(jìn)行制度體系文件管理，并根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)和管理規(guī)范的更新、病房運轉(zhuǎn)需要實時修訂和增減。

2.2.2 完善受試者管理體系 為避免健康受試者短期內(nèi)重復(fù)參加臨床試驗，我院購買了臨床試驗受試者查重系統(tǒng)，在試驗篩選、給藥、出組等關(guān)鍵環(huán)節(jié)查詢和記錄志愿者參加臨床臨床試驗的信息，并在在醫(yī)院信息系統(tǒng)中進(jìn)行既往就診史溯源。試驗實施過程中與受試者建立友好的溝通氛圍，為受試者提供必要的生活物資，提高受試者的入住舒適感，減輕受試者的不安心理；實時搜集受試者的意見和建議并及時改進(jìn)，也對受試者強調(diào)遵從方案的重要性，提高受試者對試驗方案及病房管理的依從性[9]。

2.2.3 完善藥物管理體系 臨床試驗藥物實施中心藥房管理，安裝電子溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)，配備加濕器及除濕機，不同保存條件的藥物分區(qū)管理，溫濕度超過設(shè)定范圍時即刻通知負(fù)責(zé)人，保證試驗用藥物在我院保存期間溫濕度全程受管控、可溯源。

2.3 保證試驗相關(guān)方有效溝通

臨床試驗實施通常需要研究機構(gòu)、申辦方、CRO、招募方、檢測方、數(shù)據(jù)管理方等多方協(xié)作共同完成，研究機構(gòu)是臨床試驗的數(shù)據(jù)源頭，需要將數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、規(guī)范地記錄，試驗過程中與各方聯(lián)系密切。建立暢通的臨床試驗溝通渠道，各方均履行其職責(zé)，保證試驗問題能及時發(fā)現(xiàn)和解決，是提高藥物臨床試驗的質(zhì)量重要保障[10]。

2.4 加強臨床試驗物資管理

試驗項目實施前由專人擬定本試驗所需的物資品類及數(shù)量清單，負(fù)責(zé)與監(jiān)查員溝通和跟進(jìn)試驗用物資到位情況，保證所有試驗物資在篩選前準(zhǔn)備充足。在試驗篩選前由監(jiān)查員和具體操作人員制訂項目用表格后，交由質(zhì)量管理人員審核，并在開始受試者篩選前打印備用。

由專人管理Ⅰ期臨床試驗病房所有儀器設(shè)備，定期校驗、清潔和維護(hù)，重要儀器設(shè)備制訂使用記錄表。在每個臨床試驗項目實施前，由項目物資負(fù)責(zé)人對儀器設(shè)備運行狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)。

2.5 細(xì)化操作，保證數(shù)據(jù)真實準(zhǔn)確

2.5.1 細(xì)化操作流程 試驗過程中由研究團(tuán)隊從反復(fù)推敲、審核后確定試驗方案，啟動之前由責(zé)任醫(yī)生、責(zé)任護(hù)士擬定，研究團(tuán)隊全部人員討論后確定包含試驗操作任務(wù)、時間點和人員的操作流程表，預(yù)估可能的風(fēng)險環(huán)節(jié)并制訂應(yīng)急處理方案[11]。確保所有試驗操作都有明確的操作步驟和責(zé)任人，保證試驗操作均由獲得授權(quán)的人員嚴(yán)格按照方案進(jìn)行試驗操作，關(guān)鍵崗位分配機動人員，以處理突發(fā)緊急情況。

2.5.2 及時、完整地記錄試驗數(shù)據(jù) 受試者所有檢驗/檢查均通過醫(yī)院管理信息系統(tǒng)進(jìn)行，保證受試者檢驗/檢查申請、執(zhí)行、報告時間及數(shù)據(jù)客觀、真實、可溯源。臨床試驗實施過程中遵循“誰操作誰記錄”的原則，由操作人員及時記錄，監(jiān)查員、臨床研究協(xié)調(diào)員和質(zhì)控員分別進(jìn)行核對，保證數(shù)據(jù)記錄的原始性、及時性、完整性、準(zhǔn)確性及規(guī)范性。

藥物接收、存儲、分發(fā)、使用、回收每一環(huán)節(jié)雙人管理和記錄，過程可溯源。生物樣本采集至存儲均在Ⅰ期病房進(jìn)行，每份樣本按照項目、周期、受試者編號、樣本采集時間點標(biāo)識其唯一性，記錄樣本實際采集時間，做好生物樣品交接、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運過程的詳細(xì)記錄，包括數(shù)量、時間、樣本狀態(tài)、轉(zhuǎn)運條件、交接人簽名、存放環(huán)境等記錄。

2.5.3 規(guī)范試驗項目文檔管理 臨床試驗項目自立項開始，由Ⅰ期病房指派專人管理項目文檔，包含試驗準(zhǔn)備和實施過程中產(chǎn)生的各類文檔。試驗操作部分結(jié)束后，專人負(fù)責(zé)對試驗物資及藥品回收，資料管理員收集試驗項目所有資料并按照目錄分類整理；責(zé)任研究醫(yī)生、研究護(hù)士、中心藥房管理員、質(zhì)量管理人員協(xié)助主要研究者完成試驗報告，協(xié)助資料管理員進(jìn)行試驗資料的審核后，資料管理員將資料全部裝訂并放置到藥物臨床試驗專用檔案室，保證試驗資料按照臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范要求有序、安全保存。

3 討論

高質(zhì)量的臨床試驗來源于高質(zhì)量的試驗操作，臨床試驗操作人是臨床試驗的重要質(zhì)量控制人員[12]，規(guī)范的試驗操作過程是提高臨床試驗實施質(zhì)量的必要保證[13]。根據(jù)生物等效性試驗方案特點，制定試驗操作流程或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并對所有相關(guān)人員進(jìn)行專項培訓(xùn)，提高操作人員臨床試驗質(zhì)量意識，是保證臨床試驗實施質(zhì)量的重要舉措[14]。生物等效性試驗實施過程中很多操作是時間交疊、時間窗范圍較窄的精細(xì)操作，試驗實施前根據(jù)各環(huán)節(jié)準(zhǔn)備充足的試驗物資并進(jìn)行必要的性能測試，是保證試驗順利開展的基本前提。此外，預(yù)估試驗實施風(fēng)險環(huán)節(jié)和難點環(huán)節(jié)，確認(rèn)操作流程和操作責(zé)任人，制訂風(fēng)險補救預(yù)案（如關(guān)鍵崗位設(shè)置機動工作人員）是提高生物等效性試驗實施質(zhì)量的重要保證。

通過不斷改進(jìn)，我院生物等效性試驗實施全過程質(zhì)量管理，提前評估風(fēng)險并制訂應(yīng)對措施，不斷改進(jìn)操作細(xì)節(jié)，減少方案偏離，同時有效提高臨床試驗實施質(zhì)量。承接的生物等效性試驗經(jīng)現(xiàn)場檢查的6個項目均已獲得批準(zhǔn)。

生物等效性試驗是一項需要多方嚴(yán)密配合、事無巨細(xì)的系統(tǒng)性工作，每項試驗都有其特殊的要求，可能遇到很多不確定的風(fēng)險事件。因此，承接每項試驗時，預(yù)估試驗計劃、準(zhǔn)備、實施、分析、總結(jié)全過程的風(fēng)險并制訂風(fēng)險應(yīng)對策略十分重要[15]。建立符合生物等效性試驗臨床實施特點、行之有效、可操作的臨床試驗關(guān)鍵環(huán)節(jié)質(zhì)量管理模式，將風(fēng)險計劃、執(zhí)行、整改、反饋、修訂計劃的質(zhì)量管理循環(huán)運用到臨床試驗管理中，成自我完善的長效機制，有助于積極推動臨床試驗工作的規(guī)范開展。