李俊明 賴(lài)玲琳 溫玉明

廣東省第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東廣州 510318

不孕癥為臨床常見(jiàn)病，近年來(lái)發(fā)病率逐年上升，WHO已將其列為影響人類(lèi)生存的三大健康問(wèn)題之一[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步，輔助生殖技術(shù)（ART）為患者帶來(lái)了福音，發(fā)達(dá)國(guó)家1.85%～4.02%新生兒來(lái)自ART[2]。輔助生殖過(guò)程中需應(yīng)用相關(guān)藥物，隨著ART逐步發(fā)展，老藥新用途的現(xiàn)象逐漸增多，可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的超說(shuō)明書(shū)用藥。部分超說(shuō)明書(shū)用藥符合臨床診療規(guī)范，某些合理性超說(shuō)明書(shū)用藥甚至在罕見(jiàn)性疾病中發(fā)揮決定性作用[3]。但超說(shuō)明書(shū)中存在部分缺乏循證依據(jù)的不合理用藥，在浪費(fèi)醫(yī)療資源的同時(shí)可能增加患者用藥風(fēng)險(xiǎn)，影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，故超說(shuō)明用藥安全問(wèn)題不容忽視[4]。本研究對(duì)某生殖醫(yī)學(xué)中心門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查，并提出相關(guān)藥學(xué)干預(yù)對(duì)策，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

隨機(jī)抽取廣東省第二人民醫(yī)院（我院）2019年1—12月生殖醫(yī)學(xué)中心門(mén)診處方3000 張，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局最新版藥品說(shuō)明書(shū)為依據(jù)，逐一核查處方，參照《超說(shuō)明書(shū)用藥目錄》對(duì)超說(shuō)明書(shū)處方進(jìn)行評(píng)價(jià)，證據(jù)等級(jí)分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ，證據(jù)等于在Ⅱb以上視為合理用藥。

2 結(jié)果

3000張門(mén)診處方中共1530張?zhí)幏酱嬖诔f(shuō)明書(shū)用藥，其中超適應(yīng)證412 張，超劑量365 張，超途徑298 張，超禁忌證257張，超頻次198 張，見(jiàn)表1；其中超說(shuō)明書(shū)涉及藥品13 種，其中前3位分別是戊酸雌二醇片、二甲雙胍、來(lái)曲唑片，見(jiàn)表2。

表1 超說(shuō)明書(shū)類(lèi)型分布

表2 超說(shuō)明書(shū)藥物分布

3 討論

3.1 超適應(yīng)證用藥分析

3.1.1 甾體性激素超適應(yīng)證用藥 本院超適應(yīng)證用藥主要用于體外授精及胎胚移植，其中甾體性激素為使用最多的藥物，包括戊酸雌二醇片、甲羥孕酮片、雌二醇等，這些說(shuō)明書(shū)記錄適應(yīng)證較為簡(jiǎn)單，如媽富隆、優(yōu)思明說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為避孕，《共識(shí)》中明確指出，口服避孕藥可用于卵巢功能性囊腫、月經(jīng)不規(guī)律等的預(yù)處理[5]。去氧孕烯炔雌醇片、優(yōu)屈螺酮炔雌醇片等雖然為短效避孕藥，但臨床可用于不孕癥治療。

3.1.2 來(lái)曲唑超適應(yīng)證用藥 《輔助生殖分冊(cè)》指出來(lái)曲唑具有誘導(dǎo)排卵作用，但對(duì)其排卵機(jī)制尚不清楚，通常認(rèn)為是阻斷雌激素產(chǎn)生，降低雌激素水平，進(jìn)而解除雌激素對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋抑制，促進(jìn)促性腺激素（Gn）分泌及卵泡發(fā)育達(dá)到促排卵作用。有研究證實(shí)，來(lái)曲唑誘導(dǎo)的排卵率、活產(chǎn)率均高于美國(guó)生殖協(xié)會(huì)指南推薦的一線促排卵藥枸櫞酸氯米芬[6]。國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)也指出，來(lái)曲唑可能為成為排卵功能障礙患者的一線促排卵藥。

3.1.3 二甲雙胍超適應(yīng)證用藥 二甲雙胍為一種胰島素增敏劑，為臨床治療2型糖尿病的常用藥。目前關(guān)于二甲雙胍?guī)椭嗄衣殉簿C合征（PCOS）患者促排卵的證據(jù)較多，有研究表明，胰島素抵抗為PCOS患者最重要的內(nèi)分泌特征之一，對(duì)PCOS患者體外授精超排卵前應(yīng)用二甲雙胍預(yù)處理，雖然不會(huì)顯著提升活產(chǎn)率及妊娠率，但可明顯降低卵巢過(guò)度刺激征風(fēng)險(xiǎn)[7]。分析機(jī)制可能與二甲雙胍顆粒細(xì)胞上FSH受體活性與表達(dá)相關(guān)。2015年國(guó)內(nèi)輔助生殖專(zhuān)家共識(shí)推薦將二甲雙胍用于胰島素抵抗患者行助孕前治療中[8]。

3.1.4 雌二醇/雌二醇地屈孕酮片適應(yīng)證用藥 由大樣本、多中心文獻(xiàn)支持的超適應(yīng)癥用藥主要集中以下方面，兩個(gè)規(guī)格的雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（芬嗎通）說(shuō)明書(shū)均記錄的用于治療自然或術(shù)后絕經(jīng)所致的圍絕經(jīng)期綜合征。雌二醇地屈孕酮片具有與人體內(nèi)源性相似的化學(xué)及生物學(xué)特性，不用轉(zhuǎn)換可直接作用于雌激素受體，可經(jīng)口服或陰道給藥，經(jīng)陰道給藥可有效為胚胎植入做好內(nèi)膜準(zhǔn)備，對(duì)部分子宮內(nèi)膜較薄的患者而言，陰道給藥可為其提供胚胎移植及妊娠的機(jī)會(huì)[9]。

3.2 超劑量用藥分析

黃體功能不足可促使胚胎種植率及妊娠率下降，且會(huì)增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，故試管嬰兒妊娠早期需給予適當(dāng)?shù)狞S體支持。黃體支持專(zhuān)家共識(shí)指出，體外授精助孕后給予黃體酮注射液可達(dá)到較高血液濃度，常規(guī)劑量在40～100 mg/d之間[10]。目前國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)內(nèi)推薦劑量?jī)H針對(duì)黃體功能不足所致先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)，通常劑量≤20 mg，尚未提及關(guān)于體外授精助孕黃體支持的具體劑量。

3.3 超給藥途徑/超禁忌證用藥分析

超給藥途徑主要包括雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（芬嗎通）、枸櫞酸西地那非片（萬(wàn)艾可）等，芬嗎通經(jīng)陰道給藥可增加子宮局部分布濃度，還可減少全身用藥所致的肝臟損傷，相比口服更能增加用藥安全性。萬(wàn)艾可能增加子宮血流量，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，利于幫助胚胎著床，經(jīng)陰道給藥可明顯提高體外授精成功率。但由于萬(wàn)艾可、芬嗎通并非專(zhuān)用塞陰道劑型，若需解答上述問(wèn)題還需進(jìn)一步研究。超禁忌證用藥為硝苯地平，其說(shuō)明書(shū)明確規(guī)定禁止用于妊娠20周內(nèi)的女性，這是由于原有可安全用于妊娠高血壓綜合征的拉貝洛爾無(wú)法供貨，醫(yī)師無(wú)奈應(yīng)用硝苯地平[11]。

3.4 超說(shuō)明書(shū)用藥藥學(xué)干預(yù)對(duì)策分析

國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)未及時(shí)更新、制藥企業(yè)修訂藥品說(shuō)明書(shū)動(dòng)力不足等為導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)用藥的重要原因，由于藥物說(shuō)明書(shū)為處理醫(yī)療糾紛的主要法律文件，若出現(xiàn)因其所致的醫(yī)患糾紛，醫(yī)方會(huì)被認(rèn)定為責(zé)任方，故及時(shí)更新完善說(shuō)明書(shū)十分重要[12]。本研究針對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀提出以下建議：

3.4.1 加強(qiáng)醫(yī)師培訓(xùn) 加強(qiáng)對(duì)醫(yī)師的超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)法律法規(guī)培訓(xùn)，增強(qiáng)其法律意識(shí)。在超說(shuō)明書(shū)用藥未明確立法的情況下，藥品說(shuō)明書(shū)為判斷用藥行為是否合理的最具法律效力的依據(jù)，使醫(yī)師意識(shí)到不合理超說(shuō)明書(shū)用藥可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，一旦出現(xiàn)不良后果，醫(yī)師需承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，以此引導(dǎo)醫(yī)師規(guī)范合理用藥，維護(hù)醫(yī)務(wù)人員自身利益。

3.4.2 制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度 臨床超說(shuō)明書(shū)用藥需具備以下條件：①在嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量甚至危及生命情況下，除超說(shuō)明書(shū)用藥外無(wú)替代藥品。②患者對(duì)用藥危險(xiǎn)程度、偏離標(biāo)準(zhǔn)程度等享有知情權(quán)，并簽訂同意書(shū)。③用藥目的是為了保障患者安全及維護(hù)其利益，而非臨床試驗(yàn)、研究或利于醫(yī)師自身利益。④經(jīng)醫(yī)院藥事管理及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后使用。⑤有合理醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)。藥事管理及常委會(huì)定期組織專(zhuān)家對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥安全性及有效性進(jìn)行評(píng)估，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)藥品類(lèi)型，對(duì)不安全的用藥及時(shí)中止。

3.4.3 加強(qiáng)處方審核 藥師在審核處方的過(guò)程中，一旦發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥處方應(yīng)及時(shí)與開(kāi)具處方的醫(yī)師進(jìn)行溝通交流，并通知患者及家屬，確保用藥安全性。成立“超說(shuō)明書(shū)用藥”處方點(diǎn)評(píng)小組，對(duì)臨床超說(shuō)明書(shū)用藥情況進(jìn)行收集，并對(duì)其安全性、有效性、合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，及時(shí)匯總反饋，促進(jìn)臨床合理用藥。

3.4.4 規(guī)范超說(shuō)明書(shū) 在美國(guó)臨床處方藥品不受說(shuō)明書(shū)限制，但在我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)具備一定法律效力，在醫(yī)療糾紛中常用作衡量用藥是否合理的重要證據(jù)，為醫(yī)務(wù)人員帶來(lái)潛在職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)[13]。當(dāng)目前尚無(wú)法律對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行規(guī)范，雖然廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布了《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》，但并不具備法律效力，也無(wú)約束性[14]。不完善的說(shuō)明書(shū)難以滿(mǎn)足臨床用藥需求及保障患者用藥安全性，也難以減少醫(yī)療執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。為解決上述問(wèn)題，可呼吁有關(guān)部門(mén)及時(shí)出臺(tái)相關(guān)政策制度，保護(hù)合理但不限于藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用藥行為，并收集有效性、安全性等數(shù)據(jù)，更新各種藥物新的用法，以此作為具有法律效力的臨床用藥依據(jù)[15]。鼓勵(lì)制藥企業(yè)開(kāi)展人群適應(yīng)證及藥物安全性臨床試驗(yàn)，定期更新藥品說(shuō)明書(shū)。醫(yī)師也應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，制訂安全合理的用藥方案，藥師應(yīng)嚴(yán)格審核處方，確保用藥安全性[16]。

綜上所述，生殖醫(yī)學(xué)中心門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥情況普遍存在，針對(duì)存在問(wèn)題制訂藥學(xué)干預(yù)對(duì)策，對(duì)用藥情況予以規(guī)范，降低超說(shuō)明書(shū)用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)，可提高醫(yī)院用藥合理性。