陶 紅 何正梅 史玉葉 陳秋妮 吳晶晶 陶善東 張權(quán)娥 王春玲

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院血液科，江蘇淮安 223300

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種以免疫介導(dǎo)的血小板破壞過多和生成減少為特征的獲得性出血性疾病[1]。成人ITP發(fā)病率為2～4/10萬[2]，隨著年齡增加，發(fā)病率明顯升高，年齡≥60歲的老年人群為ITP的高發(fā)人群[3]。已有研究顯示，年齡≥60歲的老年ITP患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的致命性大出血，且治療緩解率低[4]。因老年ITP患者治療緩解率低，且因常合并有慢性疾病，限制了一線治療方案糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，故對于老年ITP患者的治療需個體化治療。重組人血小板生成素（rhTPO）作為造血生長因子之一，調(diào)控骨髓巨核細(xì)胞生成的各個階段[5]，中國專家共識中將其推薦用于成人ITP患者的二線治療方案[6]。但目前對rhTPO在老年ITP患者中的相關(guān)研究較少，本研究旨在觀察rhTPO治療老年ITP患者的療效與安全性，并分析其對Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)控作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院（我院）2015年1月至2020年1月收治的123例老年（≥60歲）ITP患者。入選患者參照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎功能不全病史；②有血栓及凝血功能異常病史；③有糖皮質(zhì)激素和rhTPO治療禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 治療方案及觀察指標(biāo) 入選的123例患者，以簡單隨機法分為兩組，rhTPO組（62例）和激素組（61例）。rhTPO組：rhTPO（沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，S20050048） 300 U/（kg·d），皮下注射，療程為14 d，14 d內(nèi)PLT≥100×109/L時停藥；激素組：潑尼松（西安利君制藥有限責(zé)任公司，H61023180）1.0 mg/（kg·d），靜脈滴注，療程為28 d。兩組患者在治療過程中，如PLT＜10×109/L，或有嚴(yán)重出血傾向時，可給予輸注新鮮血小板治療，隨訪時間30 d，比較兩組患者在治療第7天、第14天及第28天血小板計數(shù)水平及兩組總體有效率、不良反應(yīng)。以同期健康體檢的100例老年人群為對照組，采用ELISA法檢測對照組、rhTPO組治療前及治療后血清Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10等水平，并觀察rhTPO治療前后細(xì)胞因子水平的變化。

1.2.2 療效評定 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）》[6]：完全反應(yīng)（CR）：治療后PLT≥100×109/L且無出血；有效（R）：治療后PLT≥30×109/L且至少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2倍且無出血；無效（NR）：治療后PLT＜30×109/L或者血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或有出血?？傆行?（CR+R）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料及治療前后血小板計數(shù)、總體有效率比較

rhTPO組與激素組年齡、性別、骨髓中巨核細(xì)胞計數(shù)、khellaf出血評分及治療前血小板水平、治療第28天血小板計數(shù)均無明顯差異（P＞0.05），rhTPO組第7天及第14天血小板水平顯著高于激素組（P=0.011，P=0.001），rhTPO組總體有效率高于激素組（P=0.020），見表1。

表1 rhTPO組及激素組一般臨床資料及治療前后血小板計數(shù)、總體有效率比較

2.2 rhTPO組與激素組治療期間不良反應(yīng)情況比較

與激素組比較，rhTPO不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低（P=0.004），且停藥后可自行好轉(zhuǎn)，見表2。

2.3 三組間血清Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

采用ELISA法檢測Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子水平發(fā)現(xiàn)，rhTPO組治療前血清Th1相關(guān)細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2水平均較對照組明顯升高（P＜0.01），Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-10水平均較對照組明顯降低（P＜0.01）；經(jīng)rhTPO治療后，血清IFN-γ、TNF-α、IL-2水平較治療前明顯降低（P＜0.01），IL-4、IL-6、IL-10水平較治療前明顯升高（P＜0.01）。見表3。

3 討論

目前對于ITP的具體發(fā)病機制暫不十分明確，研究較多的主要有巨核細(xì)胞生成血小板受損[7]、T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞過多[8]、輔助性T細(xì)胞平衡紊亂，即Th1/Th2比例失衡[9]等。輔助性T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞，ITP患者體內(nèi)Th1呈優(yōu)勢反應(yīng)，Th1/Th2維持平衡狀態(tài)對ITP的治療效果及預(yù)后有重要意義[10]。炎癥因子在多種自身免疫性疾病包括ITP的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[11]。本研究中Th1相關(guān)細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2治療前明顯高于對照組正常水平，Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-10治療前明顯低于對照組正常水平。經(jīng)rhTPO治療后，Th1相關(guān)細(xì)胞因子較治療前明顯降低，Th2相關(guān)細(xì)胞因子較治療前明顯升高，提示rhTPO治療ITP與其調(diào)控細(xì)胞因子抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而維持Th1/Th2平衡狀態(tài)有關(guān)。

表2 rhTPO組及激素組治療期間不良反應(yīng)比較[n（%）]

表3 三組間血清Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（x ± s，ng/ml）

糖皮質(zhì)激素為ITP的一線治療藥物，但因老年患者使用糖皮質(zhì)激素后治療相關(guān)不良反應(yīng)明顯增加[12]，故限制了該藥在老年患者中的使用。最近有研究發(fā)現(xiàn)，在初診ITP患者血漿中血小板生成素（TPO）的水平高于健康人群，提示TPO在ITP的發(fā)病機制中可能起重要作用[13]。TPO通過結(jié)合其受體c-Mpl，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，是巨核細(xì)胞增殖、分化和成熟的重要調(diào)節(jié)因子[14]。體內(nèi)存在TPO或TPO受體（c-Mpl）的自身抗體可能也是ITP發(fā)病的重要因素之一[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，rhTPO組總體有效率高于激素組，rhTPO組的血小板水平在治療第7天及14天時顯著高于激素組，但在第28天時rhTPO組血小板計數(shù)與激素組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示在使用TPO治療14天結(jié)束后繼續(xù)給予一定劑量的TPO維持治療可能會進一步提高總體有效率。有研究[16]結(jié)果顯示，對于rhTPO治療有效的ITP患者給予低劑量rhTPO維持治療可使大部分ITP患者的血小板計數(shù)維持在安全范圍。在目前使用rhTPO治療ITP的研究中，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低且可控制，未報道抗血小板生成素抗體的出現(xiàn)[17]。

綜上所述，rhTPO治療老年ITP患者療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，可作為治療老年ITP患者首選治療方案之一。rhTPO治療前后患者血清Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子發(fā)生顯著變化，提示rhTPO治療ITP與其調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)。