賈夢奇， 貴雙俊， 劉士超， 郭 平， 簡立國

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，即冠心病(coronary heart disease，CHD)，是臨床中常見的心血管疾病之一，主要表現(xiàn)為冠狀動脈血管粥樣斑塊形成、管腔狹窄，引發(fā)心肌細胞缺氧壞死。近年來，CHD的發(fā)病率逐年上升，據(jù)統(tǒng)計，我國CHD發(fā)病率約為50/105，預計至2030年，全球CHD死亡患者將超過2 000萬人。因此，早診、早治對CHD的防治及預后十分重要[1]。脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是源于炎性細胞的磷脂酶類，其可水解血小板活化因子產(chǎn)生大量炎性介質，進而促進血管炎癥反應，破壞內皮細胞功能[2]。γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)是肝臟、膽道疾病診療的重要輔助指標，近年來，研究[3]發(fā)現(xiàn)GGT可介導氧化反應，參與動脈斑塊及血栓的形成，與心腦血管疾病的發(fā)生、進展具有關聯(lián)性。氧化應激和炎癥因素貫穿CHD全程[4]，Lp-PLA2和GGT作為介導炎癥和氧化應激的重要因素可能也參與了CHD的發(fā)生、發(fā)展，但其相關機制仍未完全明確。鑒此，本研究旨在分析血清Lp-PLA2、GGT與CHD及冠狀動脈病變嚴重程度的相關性，以期為疾病的早期評估提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018-06～2019-06于鄭州大學第二附屬醫(yī)院心內科首次就診的170例疑似CHD患者的臨床資料，根據(jù)冠狀動脈造影檢查結果分為CHD組(103例)和非CHD組(67例)。納入標準：(1)符合中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[5]中關于CHD的相關診斷標準(典型的臨床癥狀及實驗室檢查，冠狀動脈造影提示左主干、左前降支、回旋支、右冠或主要分支管腔直徑狹窄率超過50%)；(2)臨床檢查資料完整。排除標準：(1)限制性、肥厚性及擴張性心肌?。?2)病毒性及風濕性心肌炎、主動脈夾層、心臟瓣膜??；(3)冠狀動脈支架植入手術或旁路移植手術史；(4)嚴重的心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙；(5)惡性腫瘤；(6)急性腦卒中。

1.2方法

1.2.1 臨床資料收集 通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)采集研究對象的臨床資料：(1)一般臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、體質量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、高血壓病史、糖尿病病史、CHD家族史、腦血管疾病史等。(2)左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，應用飛利浦iE33超聲診斷儀(飛利浦公司，荷蘭)進行檢測。(3)生化指標，包括Lp-PLA2、GGT、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、血漿尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)。其中，Lp-PLA2通過酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，試劑盒購自美國Novus Biologicals公司；其余指標通過AU-5800全自動生化檢測儀(貝克庫爾曼特公司，美國)進行檢測,生化指標檢測樣本均為血清。

1.2.2 冠狀動脈病變評估與分組 根據(jù)冠狀動脈造影顯示的冠狀動脈病變支數(shù)將CHD患者分為單支病變組(29例)、雙支病變組(44例)和三支病變組(30例)。使用Gensin積分系統(tǒng)對病變血管進行定量評分：狹窄程度1%～25%記為1分，26%～50%記為2分，51%～75%記為4分，76%～90%為記8分，91%～99%記為16分，完全閉塞記為32分。病變血管權重：左主干為5；左前降支近段為2.5，中段為1.5；對角支D1為1，D2為0.5；左回旋支近段為2.5，遠段及后降支均為1，后側支為0.5；右冠狀動脈近、中、遠和后降支均為1。各病變血管積分為評分與權重之乘積，總積分為各病變血管積分之和，積分越高提示冠狀動脈病變越嚴重。根據(jù)Gensin積分對冠狀動脈病變嚴重程度進行分級：輕度組(<30分，24例)、中度組(30～90分，47例)和重度組(>90分，32例)。

2 結果

2.1CHD組與非CHD組的臨床資料比較 CHD組Lp-PLA2、GGT、TG、LDL、Gensin積分水平以及合并高血壓、糖尿病人數(shù)比例顯著高于非CHD組(P<0.05)，而HDL水平顯著低于非CHD組(P<0.05)。兩組在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腦血管疾病史、CHD家族史、BMI、TC、FBG、BUN、LVEF等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 CHD組與非CHD組的臨床資料比較

2.2冠狀動脈病變支數(shù)與血清Lp-PLA2和GGT關聯(lián)性分析結果 單因素方差分析結果顯示，三支病變組、雙支病變組、單支病變組和非CHD組的血清Lp-PLA2和GGT水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。Spearman相關分析結果顯示，CHD患者血清Lp-PLA2、GGT水平與冠狀動脈病變支數(shù)呈正相關(rs=0.681，P=0.000；rs=0.603，P=0.000)。

表2 冠狀動脈病變支數(shù)與血清Lp-PLA2和GGT關聯(lián)性分析結果

2.3冠狀動脈病變程度與血清Lp-PLA2和GGT關聯(lián)性分析結果 單因素方差分析結果顯示，重度組、中度組、輕度組和非CHD組的血清Lp-PLA2和GGT水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。Pearson相關分析結果顯示，CHD患者血清Lp-PLA2、GGT水平與Gensin積分呈正相關(r=0.799，P=0.000；r=0.621，P=0.000)。

表3 冠狀動脈病變程度與血清Lp-PLA2和GGT關聯(lián)性分析結果

2.4CHD發(fā)生的影響因素分析結果 以CHD發(fā)生情況作為因變量(是=1，否=0)，以表1中有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量(因Gensin積分是評估冠狀動脈病變程度之指標，故未入選)，進行多因素logistic分析(進入法)，結果顯示，較高水平的Lp-PLA2、GGT和LDL，以及合并高血壓是促進CHD發(fā)生的危險因素(P<0.05)；而較高水平的HDL是抑制CHD發(fā)生的保護因素(P<0.05)。見表4。

表4 多因素logistic分析結果

3 討論

3.1CHD是全球非傳染性疾病致死的主要原因之一，其引發(fā)不良心血管事件所致的死亡率居高不下。近10年，我國CHD死亡率由16%提升至24%，嚴重威脅人民的生命健康[6]。CHD的發(fā)生受環(huán)境、遺傳等多種因素影響，本研究結果顯示，CHD組TG、LDL以及合并高血壓、糖尿病人數(shù)比例顯著高于非CHD組，而HDL水平顯著低于非CHD組；進一步多因素logistic分析結果顯示，合并高血壓以及高水平LDL、低水平HDL是促進CHD發(fā)生的危險因素，提示CHD的發(fā)生與高血壓、血脂異常有關，這與既往的研究[7]相符。高血壓患者血壓波動較大，其造成的血管內皮損傷是冠狀動脈硬化的基礎，而血脂異常為冠狀動脈粥樣斑塊的形成提供了原材料，臨床治療中應積極控制血壓、血脂水平，以降低CHD的發(fā)病風險。CHD的發(fā)生及病情的準確評估是臨床工作重心，現(xiàn)階段常用的手段包括冠狀動脈造影、冠狀動脈血管成像等，但冠狀動脈造影屬有創(chuàng)檢查、費用昂貴且需住院，而冠狀動脈血管成像無法判斷冠狀動脈血流級痙攣情況。近年來，鑒于CHD的發(fā)生與炎癥反應及氧化應激密切相關，利用分子生物學指標評估心血管疾病已成為目前的研究熱點[8]。

3.2Lp-PLA2是由機體肥大、T淋巴細胞及巨噬細胞等合成分泌的一種鈣離子非依賴性酶，屬于磷脂酶家族成員，其常與脂蛋白顆粒結合，分泌炎性介質進而促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，是近年來常用的心血管特異性炎癥標志物[9]。Garg等[10]證實Lp-PLA2水平的升高與LDL水平呈正相關，提示Lp-PLA2與LDL可能協(xié)同促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。馮高潔等[11]的研究顯示CHD患者血清Lp-PLA2水平明顯升高，且與冠狀動脈病變程度呈正相關。Lp-PLA2的致病機制主要與LDL有關，其以Lp-PLA2-脂蛋白顆粒復合物的形式存在，其中1/3與HDL、極低密度脂蛋白結合，2/3與LDL結合[12]。Lp-PLA2可將氧化型LDL分解為溶血卵磷脂和氧化脂肪酸，二者均為促炎介質，可刺激黏附因子和炎性因子的釋放，并促進單核細胞聚集于血管內膜下并轉變成巨噬細胞，進而加速動脈粥樣斑塊的形成[13]。此外，溶血卵磷脂和氧化脂肪酸還可引發(fā)血管內皮細胞損傷，并誘導內皮細胞合成和分泌細胞黏附因子、表皮生長因子及血小板源性生長因子等，最終導致血管炎癥反應的發(fā)生[14]。

3.3GGT是谷胱甘肽分解代謝的關鍵酶，而谷胱甘肽是機體主要的抗氧化因素，GGT水平升高可反映氧自由基對細胞的損害程度[15]。近年來，大量流行病學研究[16,17]顯示，GGT與心肌梗死、腦卒中及心源性死亡的發(fā)生密切相關，且此相關性獨立于高血壓、血脂異常等傳統(tǒng)的心血管危險因素。袁雨培等[18]的研究顯示，GGT升高的CHD患者，其Gensin積分、LDL水平上升，且GGT與Gensin積分、LDL水平呈正相關，提示GGT與患者脂質代謝異常及疾病進展具有較好的量化關系。李俊麗和韓清華[19]發(fā)現(xiàn)早發(fā)(年齡較小)CHD患者血清GGT水平明顯高于晚發(fā)(年齡較大)CHD患者，且GGT是早發(fā)CHD的危險因素，提示GGT對CHD的促進作用可能早于傳統(tǒng)危險因素。這些研究都說明GGT可能是評估CHD病情的可靠指標。目前，GGT具體的致病機制尚未完全清楚，可能為：(1)GGT水解谷胱甘肽，弱化了機體內抗氧化應激防御系統(tǒng)，進而加速LDL的氧化，促進冠狀動脈粥樣斑塊的形成，同時氧化應激加重，心肌細胞膜及線粒體被破壞，心肌能量代謝障礙，不利于受損冠狀動脈的修復[20]；(2)GGT介導的氧化應激反應，產(chǎn)生大量超氧陰離子過氧化氫，使LDL氧化、增殖及凋亡失衡，巨噬細胞吞噬大量氧化LDL后釋放炎性因子，激活免疫系統(tǒng)，促進基質金屬蛋白酶的表達，進而引起冠狀動脈損傷、斑塊形成[21]。

3.4本研究結果顯示CHD患者血清Lp-PLA2、GGT顯著升高，且二者與冠狀動脈病變支數(shù)及Gensin積分呈正相關，提示Lp-PLA2、GGT可用于評估患者的病情進展，這既是對以往研究的證實，同時也進一步詮釋了二者與患者病情的量化關系。此外，本研究還顯示Lp-PLA2、GGT均是促進CHD發(fā)生的獨立危險因素，這也進一步證實了Lp-PLA2、GGT在CHD發(fā)生中發(fā)揮重要作用，二者可作為傳統(tǒng)心血管疾病危險因素的補充，檢測該指標有利于提高疾病早期評估的準確性。

綜上所述，血清Lp-PLA2、GGT是CHD發(fā)生的危險因素，且二者可較好地反映冠狀動脈病變嚴重程度，可作為評估CHD發(fā)生、進展的有效指標。