朱繼鋒，朱冠男，李海英，曾成龍，王勝春

尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的一種性傳播疾病，臨床表現(xiàn)為外生殖器及肛周的疣狀損害，皮損的形態(tài)可呈丘疹樣、針尖樣、乳頭樣、雞冠樣或菜花樣。發(fā)病部位除表皮外，部分患者也可累及尿道及肛管[1]。肛管內(nèi)尖銳濕疣臨床表現(xiàn)多不典型，因病變位置比較隱匿，患者自覺癥狀不明顯，易造成誤診和漏診[2]。近幾年，臨床多采用CO2激光去除疣體后，繼以5-氨基酮戊酸光動力療法（ALAPDT）進(jìn)一步清除亞臨床以及潛伏感染灶[3]。但肛管內(nèi)疣狀增生物質(zhì)地脆、病變范圍大、肛門鏡下視野有限、操作空間狹窄、激光治療易出血且止血較為困難，且治療后創(chuàng)面大、愈合時(shí)間長等，給臨床治療帶來諸多的困擾。針對于這些治療難題，筆者將肛管內(nèi)多發(fā)尖銳濕疣的激光光動力治療先后次序進(jìn)行了改變，即先行光動力治療后行激光治療，取得了較滿意的治療效果。本文總結(jié)分析第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院自2018年1月—2019年12月收治的肛管內(nèi)多發(fā)尖銳濕疣患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2018年1月—2019年12月第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院門診就診的75例肛管內(nèi)多發(fā)尖銳濕疣患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會WS/T235-2016《尖銳濕疣診斷》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②排除標(biāo)準(zhǔn)：①患嚴(yán)重心腦血管疾病等器質(zhì)性疾病及臟器功能不全的患者；②惡性腫瘤患者，正接受放療或化療的患者；③自身免疫性疾病患者；④正接受免疫抑制劑治療者；⑤妊娠及哺乳期患者。

1.2 材料藥品

鹽酸氨酮戊酸外用散（鹽酸5-氨基酮戊酸 上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格每支118 mg）。治療機(jī)器：CO2激光治療儀（型號：KL型，生產(chǎn)商：吉林科英激光股份有限公司）。光動力治療儀（型號：LED-IIC型，生產(chǎn)商：武漢亞格光電技術(shù)股份有限公司）波長為（633±10）nm，配有柱狀光纖及一次性塑料套管。

1.3 治療方法

序貫組予以先光動力治療3次后CO2激光治療1次。對照組予以先激光治療1次后光動力治療3次。兩組患者治療結(jié)束后，給予重組人干擾素α2b凝膠[商品名：尤靖安，兆科藥業(yè)（合肥）有限公司]1次5 g借助于推進(jìn)器置入肛管內(nèi)，隔日1次，連用30 d。

1.3.1 序貫組 治療前排凈糞便，局部常規(guī)清洗消毒。先行光動力治療：用0.9%氯化鈉注射液1 ml溶解236 mg（2支）鹽酸氨基酮戊酸外用散，配制成工作濃度20%的溶液。在肛門鏡下以無菌脫脂薄棉片蘸取工作液，以患者尖銳濕疣皮損區(qū)域?yàn)橹行?，范圍擴(kuò)大至皮損周緣0.5 cm，貼敷于肛管內(nèi)。退出肛門鏡，并用保鮮膜封包肛門口，膠布妥善固定，3 h后行光動力光源照射治療。照射時(shí)采用柱狀光纖插入肛管內(nèi)，照射深度需根據(jù)患者肛管內(nèi)尖銳濕疣皮損的深度決定，最大深度以距肛門口5 cm為限。患者初次的照射功率從70 J/cm2開始，照射時(shí)間為20 min。根據(jù)患者的耐受情況及創(chuàng)面愈合情況，每次治療逐步增加10～20 J/cm2，增加最高達(dá)100 J/cm2。光動力照射的次數(shù)均為3次，治療間隔時(shí)間7 d。3次光動力治療后繼以CO2激光治療，操作方法：以2%利多卡因注射液5 ml浸潤麻醉肛門口及肛管內(nèi)黏膜，插入肛門鏡，在肛門鏡下行CO2激光治療，清除全部疣狀增生物，激光范圍擴(kuò)展至皮損周緣0.2 cm，深度＜0.1 cm。

1.3.2 對照組 治療前排凈糞便，局部常規(guī)清洗消毒。先行CO2激光治療，操作方法同序貫組CO2激光治療方法；在激光治療結(jié)束后即刻進(jìn)行光動力治療，操作方法同序貫組患者光動力治療方法，照射的次數(shù)均為3次，治療間隔時(shí)間7 d。

1.4 隨訪觀察及療效評價(jià)

術(shù)后第1個月：每周1次，連續(xù)4周；術(shù)后第2個月：每2周復(fù)查1次，連續(xù)4周；術(shù)后第3個月：1月1次。療效評價(jià)，痊愈：肛管內(nèi)原有疣體消失、局部黏膜重新生長恢復(fù)正常，無新發(fā)疣狀增生物。復(fù)發(fā)：肛管內(nèi)有新發(fā)疣狀增生物。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良發(fā)生例數(shù)/總病例數(shù)×100%。創(chuàng)面愈合時(shí)間定義為創(chuàng)面完全上皮化所需時(shí)間，上皮化依靠肉眼觀察[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

按照激光、光動力治療先后次序的不同，分為光動力-激光序貫組（序貫組）和激光治療后光動力治療組（對照組），兩組患者經(jīng)過肛門鏡檢查，38例序貫組患者中皮損位于齒狀線以下者33例，占86.8%，齒狀線以上者5例，占13.2%；37例對照組患者中皮損位于齒狀線以下者31例，占83.7%，齒狀線以上者6例，占16.3%；兩組患者均表現(xiàn)為肛管內(nèi)多發(fā)尖銳濕疣，疣體呈斑塊狀。兩組患者年齡、病程、疣體面積等基線數(shù)據(jù)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.46，P＞0.05）（表1）。

表1 兩組尖銳濕疣患者基本資料比較 （±s）

表1 兩組尖銳濕疣患者基本資料比較 （±s）

分 組 例數(shù) 年齡（歲）病程（月）疣體面積（cm2） χ2 P值序貫組 3822.5±5.62.3±0.611.34±2.461.46 >0.05對照組 3724.7±5.歲 1.7±0.510.26±3.52

2.2 療效評價(jià)

2.2.1 疣體清除率 序貫組和對照組治療后疣體清除率均為100%（肛門鏡檢查無疣狀增生物）。

2.2.2 創(chuàng)面愈合時(shí)間 序貫組（15±0.72） d（12～22 d），對照組（24±0.53）d（20～33 d），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.134，P＜0.05）。

2.2.3 復(fù)發(fā)時(shí)間 序貫組患者術(shù)后復(fù)發(fā)9例（占23.68%），與對照組復(fù)發(fā)患者10例（占27.03%）對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；定期對患者隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫組2周內(nèi)復(fù)發(fā)3例（占總復(fù)發(fā)人數(shù)33.3%），4周后復(fù)發(fā)4例（占總復(fù)發(fā)人數(shù)44.4%），8周后復(fù)發(fā)2例（占總復(fù)發(fā)人數(shù)22.3%）；對照組術(shù)后2周內(nèi)復(fù)發(fā)4例（占總復(fù)發(fā)人數(shù)40%），4周后復(fù)發(fā)3例（占總復(fù)發(fā)人數(shù)30%），8周后復(fù)發(fā)3例（占總復(fù)發(fā)人數(shù)30%）。兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=1.51，P＞0.05）。

2.3 安全性評價(jià)

兩組出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)者28例，包括局部紅腫、嚴(yán)重疼痛、便后出血等，序貫組發(fā)生不良反應(yīng)患者5例（占13.15%）；對照組發(fā)生不良反應(yīng)患者23例（占62.16%），兩組不良反應(yīng)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.96，P＜0.05）（圖1）。

圖1 兩組尖銳濕疣患者不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)比較

3 討論

尖銳濕疣是由HPV感染引起的一種性傳播疾病，多累及生殖器、肛周皮膚與黏膜交界處。近幾年隨著男男性接觸者逐漸增多，發(fā)生于肛管內(nèi)尖銳濕疣亦多見[6]。因肛管特殊的解剖結(jié)構(gòu)，該部位黏膜在發(fā)生插入性性行為時(shí)更易發(fā)生破損，且因肛管內(nèi)溫暖潮濕，適合HPV的生長與繁殖，更因肛管內(nèi)尖銳濕疣的病變位置深，早期可無相應(yīng)臨床癥狀，常造成誤診和漏診。同時(shí)治療的延遲造成皮損面積較大，治療難度大，為治療帶來困擾。

ALA-PDT的主要原理是利用光激發(fā)組織中的光敏劑，發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，對靶細(xì)胞造成損傷。光敏劑可以選擇性地在皮膚黏膜角質(zhì)細(xì)胞過度增殖的病毒感染性病灶中聚集，這為ALA-PDT治療尖銳濕疣提供了理論基礎(chǔ)[7]。HPV感染所致的皮損及亞臨床感染的皮膚黏膜細(xì)胞可以選擇性地吸收ALA，并在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有光敏活性物質(zhì)原卟啉IX等啉類物質(zhì)，經(jīng)過特定波長的紅光照射后即產(chǎn)生光動力效應(yīng)，引起異常增生細(xì)胞壞死或凋亡[8]。近年來隨著人們對PDT療法研究的深入，發(fā)現(xiàn)其還可以通過調(diào)節(jié)局部免疫學(xué)反應(yīng)等途徑促進(jìn)疾病的愈合。Giomi等[9]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過光動力治療48 h后，局部皮損CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量均增加，且CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加更顯著，故CD4/CD8比值也增加，表明了ALA-PDT可以通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的聚集，促進(jìn)細(xì)胞免疫的恢復(fù)，從而增強(qiáng)機(jī)體抗病毒免疫反應(yīng)作用。

近年來尖銳濕疣的治療多采用激光聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動力療法[10]的治療方案，即首先使用激光快速清除疣狀增生物后，繼以光動力治療，清除亞臨床和潛伏感染病灶。但在治療肛管內(nèi)多發(fā)尖銳濕疣面臨一個難題，即肛管內(nèi)尖銳濕疣常呈多發(fā)狀，肛管內(nèi)皺襞較多，肛門鏡的視野有限，激光治療氣化時(shí)大量煙霧囤積在肛管內(nèi)狹窄空間造成視野不清，疣體清除不徹底，肛管內(nèi)疣體質(zhì)脆且血供豐富，造成治療時(shí)出血較多且止血困難，治療后創(chuàng)面愈合時(shí)間長，便后出血、痛疼等不適[11]，給治療者及患者帶來了諸多的困擾。

有臨床研究提示，對于疣體較小的宮頸尖銳濕疣及尿道尖銳濕疣單用ALA-PDT治療亦取得較好的效果[12,13]。在本回顧性研究中，序貫組38例患者經(jīng)過3次光動力治療后，肛管疣體面積均大幅縮小，其中疣體縮?。?0%的有28例，占序貫組患者的73.7%，因疣體面積的減少，再行激光治療時(shí)相應(yīng)治療創(chuàng)面明顯縮小，治療時(shí)出血大幅減少，治療的難度也相應(yīng)的降低（圖2）。肛管內(nèi)多發(fā)尖銳濕疣激光治療與光動力治療先后次序的不同，使得治療后序貫組患者發(fā)生嚴(yán)重疼痛、長時(shí)間便血的不良反應(yīng)的例數(shù)相較于對照組患者明顯減少，創(chuàng)面愈合時(shí)間也較對照組患者明顯縮短。

圖2 肛管內(nèi)尖銳濕疣治療前后皮損變化

本研究結(jié)果表明，光動力-激光序貫療法通過3次光動力治療后縮小疣體，減少疣體面積，而后續(xù)激光治療時(shí)出血減少，治療難度降低，相對應(yīng)的由于疣體的減少，激光治療后創(chuàng)面縮小，愈合時(shí)間短，不良反應(yīng)少。對比兩種治療方案在疣體清除率和復(fù)發(fā)率上無顯著差別，但光動力-激光序貫療法不良反應(yīng)發(fā)生率和創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯降低，可作為肛管內(nèi)多發(fā)尖銳濕疣治療的優(yōu)選方案。