李珂瑤，文 容，羅鴦鴦，談 鑫，蔣艷玲，周 斌，韋 祝

臨床資料

患兒，女，9歲9個月齡。全身紅斑、脫屑9年余，于2019年7月7日就診?；純撼錾蠹从腥砑t斑，反復脫屑，伴瘙癢，無汗，全身可聞及異味。頭發(fā)生長至2～3 cm時不再增長，變脆易折斷；6個月齡起，多次在醫(yī)院按濕疹、特應性皮炎給予局部外用藥（具體藥物不詳）對癥支持治療，均無明顯療效。患兒自起病以來，精神睡眠可，食納欠佳，二便正常。否認食物、藥物過敏史。父母體健，非近親結(jié)婚?；純合档?胎第2產(chǎn)，足月順產(chǎn)，有一哥體健。系統(tǒng)查體：身高120 cm，體重20 kg（身高、體重均落后正常同齡兒童2SD），一般情況好，體格發(fā)育緩慢。皮膚科情況：全身皮膚可見大面積紅斑和鱗屑，關(guān)節(jié)部位有苔蘚樣增厚性斑片，掌跖角化過度，十指（趾）甲板增厚、變形，頭發(fā)干燥，缺乏光澤，易折斷，眉毛和睫毛稀疏（圖1a-1e）。皮膚鏡下可見頭發(fā)呈竹節(jié)狀改變（圖1f）。實驗室及輔助檢查：血常規(guī)嗜酸性粒細胞絕對值0.6×109/L[正常值(0.05～0.30) ×109/L）]，血清免疫球蛋白E（IgE）211.00 IU/ml（＜60 IU/ml）。背部紅斑組織病理示：角化過度伴灶性角化不全，角層內(nèi)見出血及滲液，并伴有散在中性粒細胞浸潤，棘細胞增生，棘層增厚，灶性棘細胞水腫伴空泡變性，真皮淺層小血管擴張，血管周圍以淋巴細胞為主的炎性細胞浸潤，可見少量單核樣細胞；真皮深層及皮下纖維組織輕度增生，部分玻璃樣變；皮膚附屬器周圍少量淋巴細胞浸潤（圖2）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患兒和父母均簽署知情同意書。抽取患兒及其父母各2 ml外周血，EDTA抗凝，行全外顯子檢測，通過illumina公司Novaseq 6000系列測序儀進行高通量測序（PE150）、原始數(shù)據(jù)獲得后，去除低質(zhì)量數(shù)據(jù)，參考正常人群基因數(shù)據(jù)庫后，得到高質(zhì)量的可靠突變。結(jié)果為SPINK5：c.17**（exon19）C>T純合變異（圖3）。采用Sanger測序方法驗證患兒及其父母所篩選出的基因變異的情況，證實患兒父母為正常雜合?；純涸\斷：Netherton 綜合癥。建議患兒口服阿維A治療，家長考慮阿維A的不良反應拒絕使用，僅予潤膚霜及外用中藥洗劑治療。加強全身潤膚護理后，紅斑、脫屑較前有所減輕。每半年間斷門診復診，臨床癥狀較前減輕，目前仍在規(guī)律隨訪中。

圖1 Netherton綜合征患兒全身皮損及毛發(fā)皮膚鏡下表現(xiàn)

圖2 Netherton 綜合征患兒背部紅斑組織病理（HE染色）

圖3 Netherton綜合征患兒及其家系SPINK5基因突變測序圖

討論

Netherton 綜 合 征（Netherton syndrome，NS）是一種少見的常染色體隱性遺傳性疾病，由 Netherton 在 1958 年首先命名[1]。NS的皮損通常在出生時就出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)無特異性，容易誤診[2]。其主要的臨床表現(xiàn)為：①特應性體質(zhì)；②先天性魚鱗病樣紅皮病/回旋形線狀魚鱗?。虎劢Y(jié)節(jié)性脆發(fā)癥。特應性體質(zhì)包括：高血清IgE、血常規(guī)中嗜酸粒細胞升高、哮喘、特應性皮炎、過敏性咳嗽、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、瘙癢癥、蕁麻疹等。主要鑒別診斷包括特應性皮炎、常染色體隱性遺傳性魚鱗病、皮膚剝脫綜合征B型等。

目前認為NS是由SPINK5基因突變或其表達產(chǎn)物 LEKTI 活性降低導致，SPINK5 編碼表達于上皮和黏膜表面的淋巴上皮Kazal 型抑制物（LEKTI），定位于染色體5q31-32，屬于一種多結(jié)構(gòu)域絲氨酸蛋白激酶。有研究表明絲氨酸蛋白酶在脫屑、炎癥和皮膚屏障調(diào)節(jié)中起重要作用，其活性受多種絲氨酸蛋白酶（KLKs）、絲氨酸蛋白酶抑制因子（LEKTI）的嚴格調(diào)控[3]。NS 中，LEKTI 功能缺失導致激肽釋放酶5（KLK5）在表皮各層激活，引起皮膚屏障的角粒成分提前降解，從而導致皮膚屏障功能受損引發(fā)慢性炎癥反應[4]。有研究通過對有SPINK5 基因缺陷小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)SPINK5基因突變導致 LEKTI的缺失，使蛋白酶過度活躍，造成Dsg1 蛋白降解及細胞間橋粒功能異常，破壞了皮膚的屏障功能，從而導致了NS的發(fā)生[5]。

本例患兒是SPINK5的純和突變，突變位點為c.17**(exon19)C>T，因此，疾病為常染色體隱性遺傳。再次與其父母進行突變位點的驗證后，得到其父母為正常表型的雜合變異。證實患兒的突變來源于父母雙方，建議母親在下一次孕期行基因檢測，并咨詢優(yōu)生優(yōu)育門診，避免所生嬰兒再次出現(xiàn)相同疾病。

目前NS無特效性治療方案，以對癥支持治療為主，加強皮膚護理：保持皮膚清潔，每天多次外涂潤膚霜以恢復皮膚屏障功能，如有瘙癢及糜爛，可對癥使用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或抗生素類乳膏，但因患兒皮膚屏障功能受損，也需要注意藥物經(jīng)皮吸收的風險[6]。有學者使用英夫利昔單抗[7]、蘇金單抗[8]治療NS，均取得了不錯的療效，但是目前缺乏兒童用藥經(jīng)驗。也有學者使用靜脈輸入丙種球蛋白、LEKTI 生物活性碎片及基因治療等方式[6,9]，為NS患者的治療帶來了希望。