李珂瑤，文 容，羅鴦鴦，談 鑫，蔣艷玲，周 斌，韋 祝

臨床資料

患兒，女，9歲9個(gè)月齡。全身紅斑、脫屑9年余，于2019年7月7日就診。患兒出生后即有全身紅斑，反復(fù)脫屑，伴瘙癢，無(wú)汗，全身可聞及異味。頭發(fā)生長(zhǎng)至2～3 cm時(shí)不再增長(zhǎng)，變脆易折斷；6個(gè)月齡起，多次在醫(yī)院按濕疹、特應(yīng)性皮炎給予局部外用藥（具體藥物不詳）對(duì)癥支持治療，均無(wú)明顯療效?；純鹤云鸩∫詠?lái)，精神睡眠可，食納欠佳，二便正常。否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。父母體健，非近親結(jié)婚?；純合档?胎第2產(chǎn)，足月順產(chǎn)，有一哥體健。系統(tǒng)查體：身高120 cm，體重20 kg（身高、體重均落后正常同齡兒童2SD），一般情況好，體格發(fā)育緩慢。皮膚科情況：全身皮膚可見(jiàn)大面積紅斑和鱗屑，關(guān)節(jié)部位有苔蘚樣增厚性斑片，掌跖角化過(guò)度，十指（趾）甲板增厚、變形，頭發(fā)干燥，缺乏光澤，易折斷，眉毛和睫毛稀疏（圖1a-1e）。皮膚鏡下可見(jiàn)頭發(fā)呈竹節(jié)狀改變（圖1f）。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.6×109/L[正常值(0.05～0.30) ×109/L）]，血清免疫球蛋白E（IgE）211.00 IU/ml（＜60 IU/ml）。背部紅斑組織病理示：角化過(guò)度伴灶性角化不全，角層內(nèi)見(jiàn)出血及滲液，并伴有散在中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，棘細(xì)胞增生，棘層增厚，灶性棘細(xì)胞水腫伴空泡變性，真皮淺層小血管擴(kuò)張，血管周?chē)粤馨图?xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)少量單核樣細(xì)胞；真皮深層及皮下纖維組織輕度增生，部分玻璃樣變；皮膚附屬器周?chē)倭苛馨图?xì)胞浸潤(rùn)（圖2）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒和父母均簽署知情同意書(shū)。抽取患兒及其父母各2 ml外周血，EDTA抗凝，行全外顯子檢測(cè)，通過(guò)illumina公司Novaseq 6000系列測(cè)序儀進(jìn)行高通量測(cè)序（PE150）、原始數(shù)據(jù)獲得后，去除低質(zhì)量數(shù)據(jù)，參考正常人群基因數(shù)據(jù)庫(kù)后，得到高質(zhì)量的可靠突變。結(jié)果為SPINK5：c.17**（exon19）C>T純合變異（圖3）。采用Sanger測(cè)序方法驗(yàn)證患兒及其父母所篩選出的基因變異的情況，證實(shí)患兒父母為正常雜合。患兒診斷：Netherton 綜合癥。建議患兒口服阿維A治療，家長(zhǎng)考慮阿維A的不良反應(yīng)拒絕使用，僅予潤(rùn)膚霜及外用中藥洗劑治療。加強(qiáng)全身潤(rùn)膚護(hù)理后，紅斑、脫屑較前有所減輕。每半年間斷門(mén)診復(fù)診，臨床癥狀較前減輕，目前仍在規(guī)律隨訪(fǎng)中。

圖1 Netherton綜合征患兒全身皮損及毛發(fā)皮膚鏡下表現(xiàn)

圖2 Netherton 綜合征患兒背部紅斑組織病理（HE染色）

圖3 Netherton綜合征患兒及其家系SPINK5基因突變測(cè)序圖

討論

Netherton 綜 合 征（Netherton syndrome，NS）是一種少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病，由 Netherton 在 1958 年首先命名[1]。NS的皮損通常在出生時(shí)就出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，容易誤診[2]。其主要的臨床表現(xiàn)為：①特應(yīng)性體質(zhì)；②先天性魚(yú)鱗病樣紅皮病/回旋形線(xiàn)狀魚(yú)鱗??；③結(jié)節(jié)性脆發(fā)癥。特應(yīng)性體質(zhì)包括：高血清IgE、血常規(guī)中嗜酸粒細(xì)胞升高、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性咳嗽、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎、瘙癢癥、蕁麻疹等。主要鑒別診斷包括特應(yīng)性皮炎、常染色體隱性遺傳性魚(yú)鱗病、皮膚剝脫綜合征B型等。

目前認(rèn)為NS是由SPINK5基因突變或其表達(dá)產(chǎn)物 LEKTI 活性降低導(dǎo)致，SPINK5 編碼表達(dá)于上皮和黏膜表面的淋巴上皮Kazal 型抑制物（LEKTI），定位于染色體5q31-32，屬于一種多結(jié)構(gòu)域絲氨酸蛋白激酶。有研究表明絲氨酸蛋白酶在脫屑、炎癥和皮膚屏障調(diào)節(jié)中起重要作用，其活性受多種絲氨酸蛋白酶（KLKs）、絲氨酸蛋白酶抑制因子（LEKTI）的嚴(yán)格調(diào)控[3]。NS 中，LEKTI 功能缺失導(dǎo)致激肽釋放酶5（KLK5）在表皮各層激活，引起皮膚屏障的角粒成分提前降解，從而導(dǎo)致皮膚屏障功能受損引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)[4]。有研究通過(guò)對(duì)有SPINK5 基因缺陷小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)SPINK5基因突變導(dǎo)致 LEKTI的缺失，使蛋白酶過(guò)度活躍，造成Dsg1 蛋白降解及細(xì)胞間橋粒功能異常，破壞了皮膚的屏障功能，從而導(dǎo)致了NS的發(fā)生[5]。

本例患兒是SPINK5的純和突變，突變位點(diǎn)為c.17**(exon19)C>T，因此，疾病為常染色體隱性遺傳。再次與其父母進(jìn)行突變位點(diǎn)的驗(yàn)證后，得到其父母為正常表型的雜合變異。證實(shí)患兒的突變來(lái)源于父母雙方，建議母親在下一次孕期行基因檢測(cè)，并咨詢(xún)優(yōu)生優(yōu)育門(mén)診，避免所生嬰兒再次出現(xiàn)相同疾病。

目前NS無(wú)特效性治療方案，以對(duì)癥支持治療為主，加強(qiáng)皮膚護(hù)理：保持皮膚清潔，每天多次外涂潤(rùn)膚霜以恢復(fù)皮膚屏障功能，如有瘙癢及糜爛，可對(duì)癥使用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或抗生素類(lèi)乳膏，但因患兒皮膚屏障功能受損，也需要注意藥物經(jīng)皮吸收的風(fēng)險(xiǎn)[6]。有學(xué)者使用英夫利昔單抗[7]、蘇金單抗[8]治療NS，均取得了不錯(cuò)的療效，但是目前缺乏兒童用藥經(jīng)驗(yàn)。也有學(xué)者使用靜脈輸入丙種球蛋白、LEKTI 生物活性碎片及基因治療等方式[6,9]，為NS患者的治療帶來(lái)了希望。