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        淋巴細(xì)胞管內(nèi)聚集9例臨床病理分析

        2021-03-05 07:53:28王續(xù)劉月平
        臨床外科雜志 2021年1期
        關(guān)鍵詞:脈管淋巴管管腔

        王續(xù) 劉月平

        血管內(nèi)淋巴瘤是侵襲性極高的淋巴造血系統(tǒng)腫瘤,以前認(rèn)為是血管內(nèi)皮性腫瘤。后來研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞完全位于血管或淋巴管內(nèi),循環(huán)血液中極少或完全沒有,現(xiàn)已明確是淋巴造血組織細(xì)胞腫瘤。在絕大多數(shù)病例中,積聚于管內(nèi)型淋巴瘤是B細(xì)胞型,極少數(shù)的淋巴瘤組織是T或NK細(xì)胞淋巴瘤。已經(jīng)報(bào)道了相當(dāng)多數(shù)量的管內(nèi)型淋巴瘤,在很多活檢組織中,仍能看到在血管或淋巴管內(nèi)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞聚集的現(xiàn)象。本文報(bào)道9例淋巴細(xì)胞管內(nèi)聚集病變病人的臨床病理特點(diǎn),分析病變性質(zhì),探討鑒別診斷要點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制。

        對象與方法

        一、對象

        2009~2018年我院病理科診斷的淋巴細(xì)胞管內(nèi)聚集病變標(biāo)本9例,其中2例來自其他醫(yī)院病理科會(huì)診病例。男性3例,女性6例,平均年齡40.5歲(24~70歲)。病程平均為2.5個(gè)月(2周~2個(gè)月)。發(fā)生部位:扁桃體4例,咽弓部2例,乳腺2例,十二指腸黏膜1例。發(fā)生于扁桃體和咽弓的病人均主述為咽部發(fā)癢,有時(shí)會(huì)影響吞咽功能。肉眼觀察患處表面呈現(xiàn)扁平隆起狀,遂于耳鼻喉科鼻咽鏡下將患病處組織及一側(cè)扁桃體組織切除送檢,乳腺病變位于乳頭皮下導(dǎo)管周圍的結(jié)節(jié),另1例因體檢發(fā)現(xiàn)十二指腸息肉,另感覺中腹部略有不適,行腸鏡下息肉咬檢。9例病人均無其他部位淋巴結(jié)腫大及發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀。

        二、方法

        標(biāo)本均經(jīng)過10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,3~4 μm厚連續(xù)切片,行HE及免疫組化MaxVision法染色,羅氏全自動(dòng)免疫組化儀染色。抗體中選用對照進(jìn)行CD3和CD20分別為T細(xì)胞和B細(xì)胞染色,其他如CD7(272)、TDT(末端脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)移酶)、CD34、Ki-67(1∶100)、CD4、CD8、GrB(粒酶B)、CD31、D2-40選取鼠抗抗體。

        結(jié)果

        1.病理特征:扁桃體及咽部病變組織均為無蒂廣基突起狀,位于黏膜表面并高出粘膜,黏膜組織膨脹發(fā)紅;乳腺病變位于乳頭皮下導(dǎo)管周圍的質(zhì)韌結(jié)節(jié)。低倍鏡下見患處組織及周圍組織被鱗狀上皮覆蓋。上皮下彌漫浸潤生長多量成熟的淋巴細(xì)胞(圖1),病人扁桃體中局部初級淋巴濾泡分布其中?;继幙拷行募拔挥诟顚哟蔚牧馨蜑V泡顯示深、淺交替的表現(xiàn),細(xì)心觀察纖維結(jié)締組織生長活躍及毛細(xì)血管花環(huán)狀生長,中等量小淋巴細(xì)胞還有少量的粒細(xì)胞點(diǎn)灶狀分布其中。最值得注意的是淋巴細(xì)胞彌漫浸潤的部位與深淺交替的區(qū)域內(nèi)均可見大量較多如隧道樣的擴(kuò)大的脈管結(jié)構(gòu),管壁菲薄,腔內(nèi)襯覆單層扁平上皮,部分脈管壁向外擁起如淚滴狀,深、淺交替區(qū)與彌漫生長的淋巴細(xì)胞區(qū)混雜出現(xiàn),淋巴細(xì)胞的數(shù)量增多擠壓周圍管腔正比例的擴(kuò)張生長(圖2)。管腔內(nèi)能見到大小一致的淋巴細(xì)胞呈片分布,細(xì)胞異型性不大,體積適中,未見明顯胞質(zhì),大部分細(xì)胞核卵圓形,染色質(zhì)表現(xiàn)為椒鹽顆粒狀分布,核仁不明顯,病理性核分裂象及“凋亡小體”未在鏡下查見。與管腔相鄰區(qū)域,大部分纖維結(jié)締組織中,嗜酸性粒細(xì)胞及多量的小淋巴細(xì)胞點(diǎn)灶狀浸潤其中。1例十二指腸活檢標(biāo)本,鏡下見黏膜間結(jié)締組織呈現(xiàn)水腫,較少中性粒細(xì)胞及較多嗜酸性粒細(xì)胞點(diǎn)灶分布,黏膜下層見較多量單一淋巴樣細(xì)胞分布,初級淋巴濾泡聚集生長。更典型的表現(xiàn)是,黏膜肌層內(nèi)可見擴(kuò)張的管腔被包繞在結(jié)締組織之中,管腔膨脹明顯,成熟小淋巴細(xì)胞被圈入其中擁擠排列,組織學(xué)形態(tài)也與其它咽部病例相同。

        2.免疫表型 :淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞呈D2-40(圖3)及Calretin陽性,擁擠其間小血管內(nèi)皮細(xì)胞呈CD31、CD34陽性(圖4),襯覆單層扁平上皮的擴(kuò)張管腔為陰性,根據(jù)免疫組化結(jié)果可明確為淋巴導(dǎo)管。淋巴管內(nèi)的細(xì)胞表達(dá)T淋巴細(xì)胞免疫表型,CD5、CD43及CD3(圖5)彌漫強(qiáng)陽性,CD4、CD8表達(dá)細(xì)胞部分陽性,CD45RO陰性,可除外T細(xì)胞淋巴瘤;Ki-67增殖指數(shù)<10%(圖6),但在其他脈管內(nèi)侵襲性淋巴瘤中,增殖指數(shù)一般較高。散在分布細(xì)胞呈CD20陽性,TIA-1、CD23、TDT和粒酶B均無表達(dá),較為密集的淋巴管內(nèi)及結(jié)蹄組織中彌漫分布的的淋巴細(xì)胞免疫組化表達(dá)完全一致,但對于淋巴組織在周圍分布較多表達(dá)CD20。

        討論

        擴(kuò)張的導(dǎo)管被證明是淋巴管 ,均可見單一彌漫小淋巴細(xì)胞彌漫聚集在擴(kuò)張的、內(nèi)覆單層扁平上皮細(xì)胞管腔內(nèi),提示這些管腔屬脈管一類。但僅憑組織學(xué)明確辨明是淋巴導(dǎo)管還是微血管尚有困難。D2-40、Calretin能與淋巴管樣的脈管的相應(yīng)抗原特異性結(jié)合。這種高度的特異性除可以清晰地標(biāo)記出擴(kuò)張淋巴導(dǎo)管的單層扁平上皮外,也能標(biāo)記出受壓而變得塌陷的淋巴導(dǎo)管管腔[1]。本文9例標(biāo)本的襯覆的單層扁平上皮細(xì)胞D2-40、Calretin呈現(xiàn)強(qiáng)陽性,明確為淋巴導(dǎo)管擴(kuò)張形成的管腔;其間夾雜的毛細(xì)血管CD31表達(dá)強(qiáng)陽性,而扭曲或者畸形的管腔則反之,所以能夠明確擴(kuò)張管腔非血管成分。Bryant等[2]曾于2007年發(fā)現(xiàn)1例子宮內(nèi)膜處的脈管內(nèi)見到的增生的淋巴樣母細(xì)胞性病變,多處醫(yī)院曾誤診為非霍奇金脈管內(nèi)淋巴瘤,結(jié)合臨床癥狀及分子生物遺傳學(xué)檢測證實(shí)此病變?yōu)榱夹圆∽?。Miteva等[3]曾報(bào)道1例發(fā)生于口唇部的淋巴組織聚集于淋巴管內(nèi),作者同樣根據(jù)D2-40及CD31來探測擴(kuò)張管腔的起源,結(jié)果表明很大比例增生變形的腔面內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)D2-40陽性、CD31陰性,證實(shí)了擴(kuò)張與增生的淋巴管分布其中。Ardighieri等[1]也于2008年闡述了T淋巴細(xì)胞非典型增生并聚集與淋巴管內(nèi),應(yīng)用D2-40及FVIII因子排除了管腔內(nèi)皮細(xì)胞的血管源性。此外,本組9例病人均行全身增強(qiáng)CT檢測,未見其他部位的淋巴結(jié)腫大,外周血檢測未見淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高,這也更加明確了這些管腔內(nèi)的淋巴細(xì)胞彌漫分布在淋巴導(dǎo)管內(nèi),與淋巴管內(nèi)單層扁平上皮貼合。

        非霍奇金脈管內(nèi)淋巴瘤與良性淋巴細(xì)胞管內(nèi)聚集的鑒別要點(diǎn):Plteger與Tappeiner等[1]首次以血管內(nèi)皮細(xì)胞肉瘤作為診斷,系統(tǒng)性對此進(jìn)行了描述,最初認(rèn)為是一種間皮來源的惡性腫瘤。隨著免疫組化等技術(shù)的推廣,后來才明確證實(shí)了在脈管內(nèi)大片增生的細(xì)胞來自于淋巴造血系統(tǒng),把“血管內(nèi)淋巴瘤”定義規(guī)范的進(jìn)行了命名[1]。非霍奇金脈管內(nèi)淋巴瘤是罕見的惡性淋巴瘤,通常表現(xiàn)為身體的各個(gè)組織中都有浸潤,老年人多發(fā),臨床表現(xiàn)高度惡性,大多數(shù)病例都是起病隱匿,而且法醫(yī)尸檢時(shí)或腫瘤的晚期階段通過病理明確診斷[1];B細(xì)胞淋巴瘤是最為常見的一種,對于起源于T細(xì)胞和NK細(xì)胞的病例報(bào)道文獻(xiàn)中實(shí)屬罕見。診斷非霍奇金脈管內(nèi)淋巴瘤的先決條件是異型性較大的淋巴樣細(xì)胞廣泛分布在脈管腔內(nèi),以大的母細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞及大細(xì)胞為典型表現(xiàn)。然而,脈管內(nèi)良性淋巴組織增生性病變同樣也不能誤診。本院搜索到9例[1]。本組9例均為鏡下單一病灶,影像學(xué)檢查未見身體其他異常,隨訪顯示均健康生存;扁桃體病人4例,咽弓部病人2例及乳腺部位2例,存在小至中等大小的淋巴細(xì)胞聚集于脈管內(nèi),Ki-67增殖指數(shù)升高明顯,多處易見核分裂象,顯示明顯為T細(xì)胞表面抗原,IG基因顯示無單克隆;十二指腸黏膜病人1例表現(xiàn)為小淋巴樣細(xì)胞一致大小、彌漫生長,未查見核分裂象。因此證實(shí)管腔內(nèi)的淋巴組織增生病變同樣表現(xiàn)為組織形態(tài)、免疫表型及遺傳學(xué)上的多樣性,但臨床表現(xiàn)與腫瘤性病變卻截然相反(表現(xiàn)為急性炎癥性起病的特點(diǎn))。因此,具有良性及惡性侵襲性行為的淋巴細(xì)胞均可聚集淋巴導(dǎo)管內(nèi),這種現(xiàn)象很容易迷惑病理醫(yī)師而引起誤診誤判。本組9例病人,從臨床病理特征到細(xì)胞單一的組織學(xué)形態(tài),從影像學(xué)表現(xiàn)到無異型性的核的特征,很多病理醫(yī)師會(huì)誤診為非霍奇金惰性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤等[4]。其他醫(yī)院申請會(huì)診的理由也是高度懷疑淋巴造血系統(tǒng)腫瘤。因此,正確甄別脈管內(nèi)聚集的大片淋巴樣細(xì)胞的生物學(xué)行為尤為重要,需詳細(xì)詢問病史,明確相關(guān)輔助檢查,分子學(xué)檢測也能提供大量證據(jù)。重新復(fù)習(xí)本文選擇的病例特點(diǎn),在排除了血管內(nèi)T和NK細(xì)胞淋巴瘤,T細(xì)胞抗原雖然能廣泛表達(dá)且無缺失,組織學(xué)上更有自己獨(dú)特的特點(diǎn):(1)炎性起病,單發(fā),無累及,生物學(xué)行為良好;(2)淋巴管受壓與膨脹混合存在;(3)細(xì)胞雖排列擁擠,但異型與增殖活性低;(4)周圍除有慢性炎的過程,慢性炎癥的刺激勢必導(dǎo)致其間質(zhì)反應(yīng):如纖維化、玻璃樣變等。這些特征是一種慢性疾病發(fā)展的過程,提示一種良性病變的起病及發(fā)病機(jī)理。

        圖1 鱗狀上皮下明顯可見多量成熟淋巴細(xì)胞聚集 圖2 淡染區(qū)域及淋巴細(xì)胞豐富區(qū)域內(nèi)均可見大量不規(guī)則擴(kuò)張的管腔,管壁薄,內(nèi)襯單層內(nèi)皮細(xì)胞 圖3 淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞呈D2-40陽性,Ventana Bench Mark法 圖4 擁擠其間小血管內(nèi)皮細(xì)胞呈CD34陽性,Ventana Bench Mark法 圖5 淋巴管內(nèi)的細(xì)胞表達(dá)T淋巴細(xì)胞免疫表型,CD3彌漫強(qiáng)陽性,Ventana Bench Mark法 圖6 Ki-67增殖指數(shù)<10%,Ventana Bench Mark法

        目前并沒有統(tǒng)一的發(fā)病機(jī)制解釋說明淋巴細(xì)胞聚集于脈管內(nèi),目前比較流行的觀點(diǎn)如下:(1)有學(xué)者把淋巴管內(nèi)組織細(xì)胞增生性病變與這種現(xiàn)象密切聯(lián)系,并說明患病器官中出現(xiàn)的免疫細(xì)胞隨著局部的免疫反應(yīng)而出現(xiàn)的游走與轉(zhuǎn)化,同時(shí)淋巴細(xì)胞進(jìn)出輸入和輸出淋巴管時(shí)需要選擇素和地址素的參與,由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)錯(cuò)誤從而出現(xiàn)局部淋巴管內(nèi)細(xì)胞方向選擇喪失,出現(xiàn)單一的細(xì)胞聚集成片[5]。而且由于是細(xì)胞免疫,多數(shù)是表現(xiàn)外源性抗原的表現(xiàn),所以大量T細(xì)胞充填管腔[6]。(2)也有學(xué)者認(rèn)為是存在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞具有免疫反應(yīng)應(yīng)答效應(yīng),局部淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞可以吸附相應(yīng)的抗原抗體復(fù)合物,并吸引大量免疫細(xì)胞及組織細(xì)胞進(jìn)行免疫應(yīng)答,從而使得T淋巴細(xì)胞識別此抗體并進(jìn)行結(jié)合,引起組織內(nèi)單一淋巴樣小細(xì)胞成片聚集[6-7]。本組病例的病灶周圍可見大量纖維結(jié)締組織增生區(qū)域伴有玻璃樣變,大量成熟淋巴細(xì)胞混雜免疫細(xì)胞分布其間,免疫組織化學(xué)染色所有淋巴細(xì)胞表達(dá)一致。

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