金哲男

乙型肝炎病毒(HBV)簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝病毒,HBV 感染是臨床上較為嚴(yán)重的感染問(wèn)題,也是導(dǎo)致肝硬化、肝癌等疾病的重要因素之一。HBV 感染患者人數(shù)較多,并且約40%的患者會(huì)進(jìn)展為肝硬化［1］。替諾福韋酯具有高基因屏障的優(yōu)勢(shì),得到了臨床治療HBV 的廣泛應(yīng)用,過(guò)往臨床多使用拉米夫定、阿德福韋酯等藥物對(duì)HBV感染患者進(jìn)行治療,但是部分患者存在療效不佳及耐藥的問(wèn)題［2］?；诖?本研究以2018 年1 月～2019 年1 月于本院治療失敗的40 例HBV 感染肝硬化患者為研究對(duì)象,分析和研究替諾福韋酯補(bǔ)救治療對(duì)HBV 感染肝硬化患者的療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月～2019 年1 月于本院治療失敗的40 例HBV 感染肝硬化患者作為研究對(duì)象,全部患者經(jīng)其他核苷酸類(lèi)似藥物治療失敗?；颊咧心?4 例,女16 例；年齡最小29 歲,最大57 歲,平均年齡(37.53±8.12)歲；體質(zhì)量指數(shù)19～26 kg/m2,平均體質(zhì)量指數(shù)(22.83±2.02)kg/m2；HBV-DNA 最低3.5 IU/ml,最高6.9 IU/ml,平均HBV-DNA(4.83±1.22)IU/ml；初始治療方法：僅使用拉米夫定片進(jìn)行治療16 例,拉米夫定片聯(lián)合阿德福韋酯治療24 例；繼續(xù)用恩替卡韋進(jìn)行治療32 例,換用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療8 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》［3］中關(guān)于乙肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期抗病毒治療,但治療無(wú)效(連續(xù)兩次檢測(cè)到HBVDNA),換用恩替卡韋及阿德福韋酯片進(jìn)行治療>6 個(gè)月依舊療效不佳；③患者停藥時(shí)間>6 個(gè)月；④HBeAg呈陽(yáng)性,且ALT 較高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有嚴(yán)重其他功能障礙患者；②合并其他感染性疾病患者；③合并惡性腫瘤患者；④具有嚴(yán)重意識(shí)障礙,無(wú)法進(jìn)行有效交流患者；⑤妊娠期、哺乳期女性；⑥對(duì)本次研究所用藥物存在過(guò)敏患者。全部患者及家屬均為知情自愿參與本次研究,且簽署知情同意書(shū)。按照患者入組時(shí)基線(xiàn)HBV-DNA 不同分為高載量組(HBV-DNA≥6.0 IU/ml,13 例)與低載量組(HBV-DNA<6.0 IU/ml,27 例)；按照患者入組時(shí)基線(xiàn)ALT 水平不同分為高ALT 組(基線(xiàn)ALT 水平≥4 倍正常上限,15 例)與低ALT 組(基線(xiàn)ALT 水平<4 倍正常上限,25 例)。

1.2 方法 患者均使用替諾福韋酯進(jìn)行補(bǔ)救治療。替諾福韋酯(AspenPortElizabethLtd,注冊(cè)證號(hào)H20139589,規(guī)格：300 mg×30 片)進(jìn)行治療,服用劑量300 mg/次,1 次/d,治療周期為96 周。正式用藥后間隔12～24 周對(duì)患者肝腎功能、血常規(guī)及HBV-DNA 進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比不同HBV-DNA 水平組、不同ALT 水平組患者臨床療效(病毒學(xué)累積應(yīng)答率、HBeAg 轉(zhuǎn)換累積率及ALT 累積復(fù)常率),分析全部患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。①病毒學(xué)應(yīng)答：HBV-DNA 水平持續(xù)<100 IU/ml。對(duì)病毒學(xué)累積應(yīng)答率進(jìn)行計(jì)算。使用自動(dòng)提取儀［聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)法］及檢測(cè)試劑。②HBeAg 轉(zhuǎn)換：過(guò)往HBeAg 陽(yáng)性患者轉(zhuǎn)為陰性,檢測(cè)到乙型肝炎病毒e 抗體(抗-HBe)陽(yáng)性。對(duì)HBeAg 轉(zhuǎn)換率進(jìn)行計(jì)算。③ALT 復(fù)常：血清ALT水平<50 U/L。使用全生化自定義并使用速率法進(jìn)行測(cè)量,對(duì)ALT 累積復(fù)常率進(jìn)行計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 40 例患者通過(guò)96 周補(bǔ)救治療,28 例(70.00%)患者病毒學(xué)應(yīng)答,16 例(40.00%)患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換,32 例(80.00%)患者ALT 復(fù)常。

2.2 不同HBV-DNA 水平組患者臨床療效對(duì)比 低載量組患者病毒學(xué)累積應(yīng)答率、HBeAg 累積轉(zhuǎn)換率、ALT 累積復(fù)常率明顯高于高載量組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同HBV-DNA 水平組患者臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.3 不同ALT水平組患者臨床療效對(duì)比 低ALT組患者病毒學(xué)累積應(yīng)答率、HBeAg 累積轉(zhuǎn)換率、ALT 累積復(fù)常率分別為64.00%(16/25)、40.00%(10/25)和80.00%(20/25),與高ALT 組的60.00%(9/15)、40.00%(6/15)和80.00%(12/15)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 40 例患者不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%(4/40),其中2 例患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng),主要為1 例腹脹和1 例惡心；1 例患者出現(xiàn)頭暈,對(duì)其進(jìn)行對(duì)癥治療自行緩解；1 例患者發(fā)生肌酸激酶水平較高,將其運(yùn)動(dòng)量逐漸減少后肌酸激酶水平逐漸下降。

3 討論

相關(guān)指南［4］建議中表明,HBV 感染患者只要與抗病毒指征相符便需要接受長(zhǎng)期的抗病毒治療,在治療過(guò)程中最常見(jiàn)的問(wèn)題便是患者的耐藥性問(wèn)題。過(guò)往臨床使用阿德福韋酯片進(jìn)行單藥治療或者聯(lián)合其他方案進(jìn)行補(bǔ)救治療,但是效果并不理想,特別是對(duì)于HBVDNA 水平較高患者來(lái)說(shuō)［5］。

本次研究中使用替諾福韋酯片對(duì)過(guò)往抗病毒治療效果不佳或者耐藥的HBV 感染肝硬化患者進(jìn)行補(bǔ)救治療,結(jié)果顯示,40 例患者通過(guò)96 周補(bǔ)救治療,28 例(70.00%)患者病毒學(xué)應(yīng)答,16 例(40.00%)患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換,32 例(80.00%)患者ALT 復(fù)常。同時(shí)患者的病毒血清標(biāo)志物水平明顯下降,對(duì)于病毒具有良好的抑制效果。有一點(diǎn)需要加以注意,雖然對(duì)治療失敗的慢性乙型肝炎肝硬化患者使用使用替諾福韋酯片進(jìn)行治療效果較好,但是臨床適應(yīng)證仍不明確［6］。相關(guān)研究顯示,HBeAg、ALT、HBV-DNA、早期應(yīng)答等對(duì)抗病毒療效具有一定的影響［7］。根據(jù)本次研究結(jié)果表明替諾福韋酯片并不是對(duì)全部患者均具有明顯的療效,對(duì)于HBV-DNA 水平較低的患者來(lái)說(shuō)療效較好。HBVDNA 是乙肝病毒數(shù)量的直接體現(xiàn),能夠從一定程度上將機(jī)體傳染性體現(xiàn)出來(lái)。HBV-DNA 水平較高則表示抗病毒的反應(yīng)性不佳,但基于當(dāng)下臨床并沒(méi)有補(bǔ)救的特效治療藥物,在治療不成功的高基線(xiàn)HBV-DNA 患者,可根據(jù)患者情況選擇替諾福韋酯片,對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)救治療。相關(guān)研究顯示［8］,補(bǔ)救治療的HBV-DNA 同最終病毒學(xué)應(yīng)答關(guān)系密切,該結(jié)果也與本文結(jié)論具有一定的相似性。因此,在治療過(guò)程中應(yīng)對(duì)患者HBV-DNA進(jìn)行早期監(jiān)測(cè),如果發(fā)現(xiàn)患者HBV-DNA 水平提升,則需要對(duì)其及時(shí)進(jìn)行病毒基因型耐藥檢測(cè),并及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)救治療。本次研究全部患者均進(jìn)行了為期96 周的治療,這一過(guò)程中僅有4 例患者發(fā)生不良反應(yīng),主要包括2 例胃腸道不良反應(yīng),主要為1 例腹脹和1 例惡心；1 例頭暈；1 例肌酸激酶水平較高,對(duì)其進(jìn)行對(duì)癥干預(yù)后癥狀自行緩解。這也表明替諾福韋酯具有一定的安全性,患者長(zhǎng)期服用也可以耐受。因?yàn)楫?dāng)下臨床上的補(bǔ)救治療藥物較少,一些其他藥物如阿德福韋酯等已被證實(shí)效果不佳,因此本研究缺乏對(duì)照試驗(yàn),為不足支處。

綜上所述,對(duì)HBV 感染肝硬化患者服用替諾福韋酯片進(jìn)行補(bǔ)救治療能夠?qū)BV 復(fù)制進(jìn)行有效抑制,改善相關(guān)指標(biāo),對(duì)于基線(xiàn)HBV-DNA 較低患者具有良好的療效。